[发明专利]新型异喹啉类化合物及其医药用途

说明书

本发明涉及通式（A）所示异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用，本发明异喹啉类化合物同时具有抑制乙肝DNA活性和抑制乙肝表面抗原活性，本发明特别涉及它们在制备用于治疗和/或预防乙型肝炎及其乙肝病毒(HBV)等病毒感染性疾病的药物中的应用，特别是作为乙肝表面抗原抑制剂（HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂（HBV DNA production inhibitors)药物用于治疗和/或预防乙型肝炎和乙肝病毒中的应用。

技术领域

本发明属于医药化学抗病毒领域，具体涉及一类新型异喹啉类化合物或其立体异构体以及含有异喹啉类化合物或其立体异构体的药物组合物作为抗病毒药物的用途，特别是作为乙肝表面抗原抑制剂(HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBVDNA production inhibitors)的药物用于治疗和/或预防感染乙肝病毒的用途，特别是指这类化合物和核苷类药物以及其他药物作为治愈乙肝的药物组合物的用途。

背景技术

慢性乙型肝炎在全球大约有3.5亿感染，在2011年有78万人因为乙型肝炎死亡，其中中国的乙肝患者占全球的总数的三分之一，中国目前每年用于乙肝治疗的费用超过1000亿，是全球最大的乙肝药物市场。尽管乙肝疫苗已经广泛应用，中国的乙肝病人仍以每年平均 250万人左右的速度迅速增长，美国的乙肝病人也以15.4％的速度快速增长。乙肝病毒的携带者大约有25％的病人转变为慢性乙肝，10-30％的慢性乙肝发展为肝硬化或肝癌。慢性乙肝是导致肝硬化的主要因素之一。

目前FDA批准的治疗乙肝的药物有7个，他们分别是干扰素-α，聚乙二醇化干扰素-α，拉米夫定，恩替卡韦，替比夫定，阿德福韦酯和替诺福韦酯。TAF已经完成三期临床，等待FDA批准。所有的这些药物都不能有效的治愈乙肝，需要长期服药。干扰素类药物通过刺激人体的免疫系统抑制病毒的DNA和RNA，使用干扰素耐药性较少，有一定的乙肝表面抗原消失和血清转换，缺点是应答率低，需要注射和严重的副作用。拉米夫定和替比夫定容易产生耐药性，不能长期服用。例如服用拉米夫定在第一年有20％的病人产生耐药性，第二年有70％的病人产生耐药性。阿德福韦酯由于耐受性和不良反应逐渐退出一线药物。目前WHO推荐治疗乙肝的一线药物为替诺福韦酯(TDF)和恩替卡韦。特别是泰诺福韦酯在连续服用5年没有发现耐药性，并且病毒清除率达95％-100％，副作用小。所有这些核苷类药物都是通过抑制病毒DNA的合成来降低乙肝病毒，对于病毒的RNA没有作用。核苷类药物也不能治愈乙肝，只能压制乙肝病毒的复制。因此需要同时抑制病毒DNA和RNA的全新作用机理的药物治愈乙肝。最新开发的核心蛋白抑制剂可以同时抑制病毒的DNA和RNA，单独用药可以达到和恩替卡韦相似的治疗效果。其中NVR-3-778是一种有效的衣壳抑制剂，但是没有乙肝表面抗原(HBsAg)消失的数据。从现有的数据分析，衣壳抑制剂也不能治愈乙肝，因为这类化合物不能有效的作用于乙肝的cccDNA，也没有数据支持衣壳抑制剂可以缩短cccDNA 的半衰期，二期临床研究的衣壳抑制剂需要和核苷类药物或干扰素合用。

以治愈乙肝为目的的新药设计，新设计化合物的机理要求和干扰素一样，达到两个条件： (1)压制或消除绝大多数的乙肝病毒DNA和RNA；(2)重新激活或重建人体自身的免疫系统，依靠自身的免疫系统识别和清除残余感染的肝细胞，从而彻底治愈乙肝。慢性乙肝病人的肝细胞分泌的乙肝表面抗原和其他病毒抗原，通过信号转导系统，干扰免疫系统，阻断免疫细胞对病毒的识别和进一步限制其发挥抗病毒功能。另外持续和过多的乙肝表面抗原可以使免疫系统钝化，T-细胞缺失和进行功能损伤。乙肝表面抗原还可以直接压制免疫细胞对病毒的清除功能。基于以上的原因，开发针对抑制乙肝表面抗原分泌的药物可能有效的恢复免疫细胞的功能，减轻免疫系统的压力，使免疫系统识别并清除感染的肝细胞，和其他药物合用，达到直接治愈乙肝。