[发明专利]一种用于指导胶质瘤精准切除的多模态纳米探针

说明书

本发明属于分子影像探针领域，涉及一种用于指导胶质瘤精准切除的多模态纳米探针，尤其涉及具有靶向EGFRvIII阳性胶质瘤作用的磁共振/拉曼纳米金颗粒探针及其中间体的合成，及其在胶质瘤术前精确规划和术中实时导航切除中的应用。所述纳米探针以球形金纳米颗粒(AuNS)为基底，在其表面连接顺磁性螯合剂Gd³⁺‑DTPA和拉曼信号分子IR783B，并以PEG为载体连接靶向EGFRvIII的多肽FALGEA。本纳米探针有助于保证术前规划和术中切除的一致性，能克服现有技术的影像探针循环时间短、无靶向性、难以透过完整的血脑屏障等缺点，实现胶质瘤，特别是EGFRvIII阳性胶质瘤的高信噪比示踪及精准切除。

技术领域

本发明属于分子影像探针领域，涉及多模态纳米探针，具体涉及一种用于指导胶质瘤精准切除的多模态纳米探针，尤其涉及具有靶向EGFRvIII阳性胶质瘤作用的磁共振/拉曼纳米金颗粒探针及其中间体的合成，及其在胶质瘤术前精确规划和术中实时导航切除中的应用。

背景技术

现有技术公开了在原发性颅内肿瘤中，脑胶质瘤发病率最高，接近40.5％，具有生存期短、复发率及死亡率高等特点；尤其是胶质母细胞瘤，尽管近年来的综合治疗(包括手术、放疗、化疗)取得了很大进步，但其中位生存期仅为14.6个月。目前，手术仍然是大多数胶质瘤患者的首选治疗手段，具有减瘤、颅内减压、明确病理等作用，已有研究表明，胶质瘤手术切除程度和患者预后呈正相关，术后肿瘤残余是导致早期复发的关键因素。然而，胶质瘤呈浸润性生长，术中较难判断肿瘤边界，过度切除可能损及周围正常脑组织，尤其是对于毗邻功能区及大血管的肿瘤，可能导致难以逆转的功能障碍。因此，如何实现胶质瘤的精准切除，在保留正常脑组织的同时最大程度切除肿瘤组织，是平衡胶质瘤患者生存期和生活质量的前提，而精准示踪胶质瘤边界则是其中的关键技术。

磁共振成像(MRI)具有组织分辨率高、无电离辐射等优点，是目前最常用的脑肿瘤术前诊断手段。临床实践显示，神经导航技术基于术前MRI资料，旨在术中精确定位病灶，但开颅后难以避免的脑组织移位会导致定位偏差，从而降低了神经导航的准确程度。因此，近年来，术中MRI(iMRI)和荧光染料等新技术开始被应用于脑肿瘤手术，然而，iMRI具有操作复杂、费用高昂、麻醉时间延长等缺点，从而使其应用仅限于较大的临床治疗中心，难以大范围推广，且目前使用的Gd³⁺-DTPA等造影剂半衰期短，需要反复注射，可能会加重造影剂的肾毒性；5-ALA荧光染料可在肿瘤细胞内产生发出蓝色荧光的代谢物，新近已被FDA批准用于胶质瘤手术，但背景荧光强、潜在的光毒性、淬灭时间短等限制了其进一步应用。因此，当前胶质瘤手术仍然缺乏效果佳、缺点少的示踪技术。

研究报道了光学成像和磁共振成像相结合优势互补的多模式影像技术能够提供较单一影像技术更加灵敏和高分辨率的示踪效果；拉曼光谱成像是一种基于光子散射反映分子特征的成像技术，与荧光成像不同，拉曼光谱利用单次激发即可完成多种分子检测，且光淬灭少、内源性分子引起的背景信号弱；有研究报道，原有的拉曼光谱信号较弱，限制了在生物领域的进一步应用，表面增强拉曼光谱(Surface-enhanced Raman scattering,SERS)是近年来新兴的拉曼技术，通过在贵金属粗糙表面结合拉曼信号分子使得信号放大10⁶-10¹⁰倍，从而极大地提高了检测灵敏度；此外，当拉曼信号分子的激发波长与入射光波长一致产生共振时，可进一步放大信号2-3倍，即表面增强共振拉曼光谱(Surface-enhanced resonance Raman scattering,SERRS)；纳米金颗粒生物相容性好、易于修饰、共振区域处于可见光区，因此是目前最常用的SERS和SERRS底物；有研究报道了一种融合MRI、SERS和光声成像的多模态纳米金颗粒探针，该探针穿过破坏的血脑屏障并利用EPR(enhanced permeability and retention)效应进入肿瘤区域，可高灵敏地指导胶质瘤手术切除，但胶质瘤的血脑屏障存在异质性，不同分型及级别的血脑屏障破坏程度不同，因此，仅仅依赖EPR效应的探针并不能准确描绘胶质瘤边界，理想的探针尚需具备针对胶质瘤的特异性靶向作用。