[发明专利]催化氧化制备生物素前体酮酸的方法

说明书

本发明公开了一种催化氧化制备生物素前体酮酸的方法，以(3S，7R，7aR)‑6‑苄基‑7‑(2‑氧环己基)‑3‑苯基四氢化‑5H‑咪唑[1，5‑c][1，3]噻唑‑5‑酮为原料，以分子氧为氧化剂，在催化剂作用下，经直接氧化制备得到；所述的催化剂包括主催化剂和助催化剂，主催化剂为金属铁化合物，助催化剂选自有机溶剂。本发明提供了一条新路线，提高了产物的收率及选择性，实现了催化剂的回收套用，降低了生产成本和三废排放，同时克服了传统方法所不能解决的大位阻α‑取代酮的催化氧化问题。

技术领域

本发明涉及(+)-生物素全合成的技术领域，具体涉及一种催化氧化制备生物素前体酮酸的方法。

背景技术

(+)-生物素是维生素B家族中的一员，也称维生素H或辅酶R。其广泛分布于动植物体内，在脂肪酸生化合成、糖酵解等多种生化反应具有重要作用。同时，(+)-生物素可以治疗生长缓慢等营养性疾病、扮演分子探针标记物，因此其在饲料添加剂和医药行业也应用广泛。巨大的市场需求使得越来越多的化学工作者们致力于(+)-生物素的全合成研究上。

目前(+)-生物素的全合成策略基本分为两种：对映选择性合成(ChemicalAbstract，1951，45，184.)和立体专一性合成(US6486328B1公开日：2000年10月12日)。

2005年，Chavan小组报道了一条新路线(Journal of Organic Chemistry，2005，70，1901～1903.)，使得立体专一性合成策略优势明显。该方法按照Poetsh法由L-半胱氨酸制备了双环海因，由硼氢化钠还原得羟基咪唑并噻吩酮，在三氟化硼-乙醚的催化下与2当量亲核试剂1，2-双(三甲基硅氧基)环己烯缩合得到α-羟基酮，再使用叔丁基过氧化氢进行氧化反应得到相应的酮酸，即6-[(3S，7R，7aR)-苄基-5-氧-3-苯基四氢化-1H-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-7-基]-6-氧己酸，再经进一步酯化得到酮酯，并在乙酸中被锌粉还原游离出巯基，巯基与酮缩合脱水后得到(+)-生物素前体，以20％的总收率得到(+)-生物素。

上述Chavan小组报道的路线中，酮酸(6-[(3S，7R，7aR)-苄基-5-氧-3-苯基四氢化-1H-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-7-基]-6-氧己酸)由α-羟基酮经叔丁基过氧化氢在强碱性条件下得到，反应选择性为70％。该步氧化反应需要大量的过氧化物进行反应，且存在底物难制备、收率低以及反应过程不绿色等缺点，严重制约了该路线的效率。

(3S，7R，7aR)-6-苄基-7-(2-氧环己基)-3-苯基四氢化-5H-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-5-酮属于α-取代酮，其以羟基咪唑并噻吩酮为原料，与亲核试剂1.2当量三甲基硅氧基环己烯缩合得到，具体制备工艺可参考文献(Journal of Organic Chemistry，2005，70，1901～1903.)。可知，其亲核试剂三甲基硅氧基环己烯相对1，2-双(三甲基硅氧基)环己烯结构简单且使用量降低0.8当量、生产成本廉价。

目前，未有任何报道以(3S，7R，7aR)-6-苄基-7-(2-氧环己基)-3-苯基四氢化-5H-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-5-酮为底物，使用分子氧为氧化剂，用以制备(+)-生物素的重要中间体6-[(3S，7R，7aR)-苄基-5-氧-3-苯基四氢化-1H-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-7-基]-6-氧己酸。究其原因，是有以下的关键技术未能解决：

1、未开发出适合的催化体系；

2、C-C键的选择性断裂较为困难；

3、分子氧氧化为非均相反应，反应体系更为复杂。