[发明专利]阿立哌唑结晶B

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及阿立哌唑结晶B及其制备方法。

背景技术

阿立哌唑(aripiprazole)是一种非典型抗精神病药，临床用于治疗精神分裂症。阿立哌唑的化学名为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，化学结构式为：

PCT专利申请WO03/026659公开了B、C、D、E、F和G等六种无水阿立哌唑晶型及其制备方法。其中，晶型B是一种优选的晶型，吸湿性低且适用于药物制剂。阿立哌唑晶型B具有特征峰在2θ＝11.0°，16.6°，19.3°，20.3°和22.1°的X-射线衍射光谱以及在IR(KBr)光谱的2945、2812、1678、1627、1448、1337、1173、960和779cm^-1处的特征红外吸收谱带，以及差示扫描量热法(DSC)中140.7℃附近的一个吸热峰(升温速率5℃/min)。

其公开的阿立哌唑晶型B的制备方法需将特别制备的阿立哌唑水合物A在100℃加热18hr，然后再于120℃加热3hr。该方法既耗时又耗能。

CN101948426公开了另一种制备阿立哌唑晶型B的方法，其说明书中描述了将阿立哌唑加热溶解于丁酮和丙酮的混合溶剂中，冷却析晶，过滤、干燥得到阿立哌唑晶型B。但我们试验后发现，本方法的重现性不好，而且由于使用的是丁酮和丙酮的混合溶剂，致使工业化生产中溶剂的回收和纯化处理比较麻烦。

WO2010106551也公开了一种制备阿立哌唑晶型B的方法，其说明书和实施例中描述了将阿立哌唑粗品加热溶解于乙醇中，冷却析晶，过滤后，先于40-50℃减压干燥，再经非压碎过筛后，于80-90℃减压干燥得到阿立哌唑晶型B。但根据专利文献CN1760183和CN101087760，阿立哌唑在乙醇中重结晶会生成含有1/2分子结晶乙醇的醇合物，其晶格中的乙醇不易烘掉，而且本制备方法需经小心过筛和两次减压干燥，操作工序较多，既耗时又耗能。

CN101111481则公开了在选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合的溶剂中在晶型B晶种的诱导下结晶，得到阿立哌唑B晶型。但我们试验后发现，用这些溶剂结晶的重现性不好，不能保证稳定可控地得到阿立哌唑B晶型。

基于上述背景技术的不足之处，开发出一种易于制备、稳定性好、适于工业化生产的阿立哌唑新晶型是非常有必要的。

发明内容

根据本发明方法得到的B型阿立哌唑结晶(也称阿立哌唑晶型B，下同)具有如下的理化性质：

熔点为139.2～139.9℃。

该结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射光谱，具有在2θ＝11.1°、16.6°、19.4°、20.4°和22.1°的特征峰。

X-射线粉末衍射光谱使用铜射线源进行测定，相对丰度(I/I0)大于10％的X-射线峰的2θ和面间距数据列于下表：

B型阿立哌唑结晶X-射线粉末衍射光谱测试数据

该结晶具有如图2所示红外分光光谱，具有在2945、2810、1679、1627、1447、1376、1173、960和778cm^-1特征红外吸收谱带。

该结晶在差示扫描量热法(DSC法)中表现出如图3所示的140.7℃附近的一个吸热峰(升温速率10℃/min)。

一种制备B型阿立哌唑结晶的方法，将阿立哌唑加热溶解于二氯甲烷中，冷却析晶，过滤、干燥得到阿立哌唑晶型B。

其中阿立哌唑可以参照CN1028104C或CN1504461中的方法来制备，可以是粗品或精制品，也可以是各种晶型，如WO03026659中所阐述的I型、II型、B、C、D、E、F、G或它们的混合物等。

本发明制备B型阿立哌唑结晶的方法，每克阿立哌唑加热溶解于7～25ml二氯甲烷中，优选10～15ml二氯甲烷中。

通常情况下，加热至回流温度，使阿立哌唑完全溶解。

在本发明的冷却析晶过程中，对降温速率和搅拌没有特别严格的要求，降温速率可以是每分钟下降1-60℃，搅拌速率可以为每分钟10-900转/分钟，或者采用静置析晶的方式。

本发明的冷却析晶的温度范围为-20～3℃，优选-10～0℃，更优选-5～0℃。

本发明的干燥过程的温度控制在50～80℃即可。

有益效果：