[发明专利]一种补骨脂素胺类衍生物及用途

说明书

本发明涉及一种补骨脂素胺类衍生物及用途，该类衍生物以间苯二酚为起始原料，在硫酸的作用下，首先与氯乙酰乙酸乙酯缩合得到4‑氯甲基‑7‑羟基香豆素（中间体1）；然后，中间体1再与五种不同的仲胺反应得到4‑取代胺基甲基‑7‑羟基香豆素2（中间体2a‑2e）；接下来，在中间体2的7‑位引入四种不同的侧链，得到中间体3（3a‑3t）；最后，中间体3在氢氧化钾乙醇溶液中关环形成补骨脂素，最终得到补骨脂素胺类衍生物4（4a‑4t）。并将得到的20个补骨脂素胺类衍生物进行了小鼠B16细胞中黑素生成及酪氨酸酶活性的作用试验，其结果：化合物4c‑4h、4j‑4p和4s‑4t共15个补骨脂素胺类衍生物用于临床上制备治疗白癜风的药物。

技术领域

本发明涉及一种补骨脂素胺类衍生物及用途，该类化合物经过抗白癜风活性筛选，4c-4h、4j-4p和4s-4t共15个化合物均可用于临床上制备治疗白癜风的药物。

背景技术

白癜风是一种常见的自发或特发性的色素脱失性皮肤病，被称为世界皮肤病三大顽症之一，困扰全世界5000万以上的患者。在世界不同地域、不同种族间发病率从0.1％-8％不等，我国一般人群患病率为0.56％左右，大约一半患者于20周岁以前发病，男性和女性的患病率相等。白癜风主要表现为皮肤、粘膜的白斑及灰/白色毛发等。西医认为白癜风是由于皮肤和毛囊的黑素细胞内酪氨酸酶系统的功能减退、丧失而引起的。

补骨脂为豆科一年生草本植物补骨脂(Psoralea corylifolia L.)的干燥成熟果实，收载于《中国药典》、《维吾尔药志》、《中华本草-维吾尔分卷》等，是历代传统维吾尔医治疗白癜风的主要经典药物。维吾尔医学认为白癜风主要由异常粘液质引起，治疗时主张清除异常体液，纠正异常气质，从而恢复机体自然力。补骨脂具有生干生热、清除异常黏液质、净血解毒、增加色素、杀驱肠虫等功效。此外，补骨脂还具有抗菌、雌激素样作用、抗肿瘤、抗氧化、免疫调节和抗抑郁等多种生物活性。

目前以植物补骨脂为主要成分的药物和制剂，临床上主要用于治疗白癜风：如复方补骨脂颗粒、补骨脂注射液、复方补骨脂酊、驱白巴布斯片、复方卡力孜然酊(维药名维阿露)等。尽管维药治疗白癜风效果显著，优势明显，但是其物质基础研究薄弱，作用机制和体内外代谢过程亦不明晰，严重的制约了其二次开发。

经过多年研究，国内外研究人员已经从补骨脂(Psoralea corylifolia L.)中分离出补骨脂素类化合物(呋喃香豆素类化合物)、黄酮类、萜类、以及少量脂类和挥发油。其中补骨脂素类化合物(呋喃香豆素类化合物)作为其中的主要化学成分，研究范围最广。

补骨脂素类化合物(Psoralen)是目前临床上治疗白癜风最常用的光敏性药物，但是必须配合日光或长波紫外线(UVA)照射治疗，所以此种治疗方法称为PUVA(Psoralen+UVA)。常用的有8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)和5-甲氧补骨脂素(5-MOP)，后来又人工合成了三甲基补骨脂素(TMP)，如结构所示。在白癜风的治疗中，PUVA能够激活酪氨酸酶活性，催化黑素合成，促进黑素细胞的分裂及移动，最终使黑色素合成增加，白斑颜色逐渐恢复。

三种常用补骨脂素类化合物的结构

经检索，有关文献为：

[1]Kruger C.,Schallreuter K.U.A review of the worldwide prevalence ofvitiligo in children/adolescents and adults[J].Int.J.Dermatol.,2012,51,1206-1212.

[2]王晓艳.中国六省市白癜风流行病学调查[M].中华皮肤科杂志,2010,463-466.