[发明专利]一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺

权利要求书

1.一种制备培哚普利叔丁胺盐的合成工艺,其特征在于：采取下列合成路线制备培哚普利叔丁胺医用盐：

即首先以3-酮基己酸乙酯(1)为原料，在路易斯酸存在下，通过无机氧化剂在水溶液里氧化生成2-酮基-戊酸乙酯(2)，后者与L-丙氨酸甲酯盐酸盐(3)混合，在弱碱性条件下，进行相转移催化缩合氨化反应，并在Pt-C催化剂下进行催化氢化还原，获得N-[(S)-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯(4)，继而在路易斯酸作用及相转移催化剂催化下,与(2S,3αS,7αS)-八氢化吲哚-2-羧酸(5)直接进行酰胺化反应，生产具有不对称光学活性的培哚普利粗品(6)，后者与叔丁胺在有机溶剂中成盐，析出产物(7)无定形晶体粉末。

2.根据权利要求1所述的制备培哚普利叔丁胺盐的合成工艺,特征在于：所述的路易斯酸为如下类型:TiCl₄,AlCl₃,BF₃,SnCl₂,ZnCl₂,FeCl₃,SbCl₅,SbF₅,AuCl₃，三氟甲磺酸盐类。

3.根据权利要求1所述的制备培哚普利叔丁胺盐的合成工艺,特征在于：由N-[(S)-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯(4)进行酰胺化反应，生成不对称光学活性的培哚普利粗品(6)时，所用路易斯酸催化剂与所用有机碱的摩尔比的范围在1-10倍之间，有机碱为三乙胺，三丙胺，二异丙胺，六氢哌啶，哌嗪，1-甲基哌嗪，吗啉，甲基吗啉，三丁基胺或叔丁基胺。

4.根据权利要求1所述的制备培哚普利叔丁胺盐的合成工艺,特征在于：所有制备工艺路线中各步反应温度均在0-50℃。

5.根据权利要求1所述的制备培哚普利叔丁胺盐的合成工艺,特征在于：所有制备工艺路线中各步反应时间均在10-1200分钟内完成。

6.根据权利要求1所述的制备培哚普利叔丁胺盐的合成工艺,特征在于：制备N-[(S)-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯(4)时所涉及的不对称氢化催化试剂为1-10％Pt-C，在氢化催化时，反应釜内氢气压力为0.1-10Mpa。

7.根据权利要求1所述的制备培哚普利叔丁胺盐的合成工艺,特征在于：所涉及的相转移催化反应中，所使用的相转移催化剂用量范围为L-丙氨酸甲酯盐酸盐(3)的摩尔数的1-10％，相转移催化剂类型为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、环糊精或平均分子量为400-1200的聚乙二醇。

8.根据权利要求1所述的制备培哚普利叔丁胺盐的合成工艺,特征在于：所涉及合成2-酮基-戊酸乙酯(2)的氧化反应中，无机氧化剂为高锰酸钾，重铬酸钾，高碘酸钠，过硫酸钠，双氧水，过硫酸氢钾，氯酸钾，次氯酸钠，过碳酸钠，过硼酸钠，过硼酸钾，过硫酸铵或过氧乙酸。