[发明专利]三苯基新木脂素类化合物在抗万古霉素耐药肠球菌中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及三苯基新木脂素类化合物的应用，尤其涉及含有红花八角醇(Dunnianol)、大花八角醇(Macranthol)及其衍生物为有效成分在制备抗万古霉素耐药肠球菌中(Vancomycin-Resistant Enterococcus，VRE)药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

肠球菌属细菌(Enterococcus spp.)是临床常见革兰氏阳性条件致病菌，主要引起的院内感染包括手术伤口感染、泌尿系统感染、腹腔感染、败血症等严重感染，当患者在原有严重基础疾病及机体免疫力降低时，极易侵入体内或易位，导致局部或全身重症感染，给临床治疗带来困难。以粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)为代表的肠球菌属细菌已被列为院内感染革兰氏阳性球菌中仅次于葡萄球菌的第二大病原菌。

肠球菌细胞壁厚，对多种抗生素固有耐药。此外，肠球菌还可通过携带耐药基因的质粒及转座子产生获得性耐药。1988年英国首次分离出耐万古霉素粪肠球菌和屎肠球菌后，万古霉素耐药肠球菌(VRE)开始在全球不同国家和地区出现，且分离率逐年上升。由于万古霉素耐药肠球菌能够同时携带多种耐药基因，对大多数抗生素表现耐药，因此严重威胁临床抗感染治疗。糖肽类抗生素万古霉素是临床治疗耐药肠球菌阳性球菌感染的最有效药物，也被称为最后一道防线。美国疾病控制与预防中心(CDC)2013年抗生素耐药性威胁报告将VRE列为严重威胁等级(严重威胁，Serious Threat)。

红花八角醇，大花八角醇是自八角属(Illicium)植物茎叶中分离得到的一种三苯基新木脂素类化合物。其提取分离操作简便，因此，由其生产的抗菌药物或其衍生物具有成本低，安全性高的特点。目前未见将其应用于制备抗万古霉素耐药肠球菌(VRE)药物中的相关报道。

发明内容

本发明目的在于提供含有化合物红花八角醇或大花八角醇为有效成分的药物在制备治疗抗万古霉素耐药肠球菌(VRE)中的应用。

为实现本发明目的，本发明人在长期从事抗菌天然药物研究与开发的基础上，对初筛的几种抗菌活性较好的药用植物进行活性追踪，从中分离得到2个具有显著抗肠球菌活性的天然产物红花八角醇，大花八角醇。发现红花八角醇，大花八角醇及其衍生物作为有效成分在治疗抗万古霉素耐药肠球菌(VRE)上有较好的效果。

本发明所说的三苯基新木脂素类化合物为红花八角醇，大花八角醇及其衍生物，其化学通式如下：

其中R₁为H或OH，R₂为H或OH。

优选如下式(1)、(2)化合物：

红花八角醇，大花八角醇提取方法：在典型的分离方法中，将包含该化合物的植物与一种或多种有机试剂一起粉碎以形成一种或多种植物提取物，然后纯化该提取物以得到化合物。本发明化合物得自八角属植物，特别是得自八角属植物野八角(Illicium simonsii)，红花八角(Illicium dunnianum)或文山八角(Illicium tsaii)中提取分离得到。其它八角属植物种例如华中八角(Illicium fargesii)也可用于提取本发明化合物。本发明从天然来源分离红花八角醇，大花八角醇。

本发明化合物所采用的制备方法均为公认技术，在各种文献中均可查阅到。

在针对抗万古霉素耐药肠球菌方面，本发明所述化合物具有比现有技术有更好的活性，例如在发明人进行的实验中，发现所述化合物具有对β-内酰胺类、大环内脂类、氟喹诺酮类和四环素类耐药的菌株在内的所有多药抗药性菌株的显著活性。可以将本化合物直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有质量百分比0.1-99％本发明化合物，优选为0.5-90％，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。

所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明药物组合物以单位体重服用量或涂膜剂的形式使用。红花八角醇，大花八角醇及其衍生物的组合物采用制药领域公认的方法制备成各种剂型。如液体制剂(注射液、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等)、固体制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂等)、喷剂、气雾剂、软膏剂等。本发明的药物可经注射(静脉注射，静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射)和口服、舌下给药、粘膜透析等给药途径进行细菌感染的治疗。