[发明专利]环磷酸腺苷硼酸络合物及其制备方法，以及抗肿瘤药物和中子俘获治疗的硼剂

说明书

本发明公开一种环磷酸腺苷硼酸络合物及其制备方法，以及抗肿瘤药物和中子俘获治疗的硼剂。所述环磷酸腺苷硼酸络合物，作为含硼化合物、含硼表皮生长因子受体抑制剂抑制剂，以及含硼核苷类表皮生长因子受体抑制剂，综合利用肿瘤细胞吸收硼剂，以及肿瘤细胞繁殖需要大量核苷的特性，使药物富集于肿瘤细胞膜等敏感靶点并通过中子俘获特异性杀死肿瘤细胞，提高了药物的选择性，进而极大提高了肿瘤细胞的杀灭效率，避免了现有的针对目前中子俘获治疗中的硼剂大部分仅仅具有单一的功能，仅仅是提高其中子俘获治疗中能选择性吸收中子能量来杀灭肿瘤单方面效应，肿瘤细胞杀灭效率低，选择性差问题。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及环磷酸腺苷硼酸络合物及其制备方法，以及抗肿瘤药物和中子俘获治疗的硼剂。

背景技术

随着医疗技术的不断发展，辐射杀灭肿瘤的技术也从无选择性的X，γ辐射(普通的医用加速器)到具有一定纵向能量选择(博拉格峰)的质子、重离子辐射治疗。尤其利用¹⁰B分子俘获超热低能中子(1eV～10keV)在肿瘤细胞中产生核反应(～3MeV)具有更高量级选择性杀灭肿瘤的硼中子俘获疗法(BNCT)，更是近来世界上研究的热点。

BNCT是把与肿瘤有特异性亲和力的硼(¹⁰B)化合物携带剂注入人体,选择性富集于肿瘤细胞,然后用超热低能中子局部照射,使具有超大中子俘获截面的¹⁰B俘获中子形成局部核反应杀死肿瘤细胞。如果¹⁰B化合物能特异性完全富集于肿瘤细胞中，则BNCT杀灭肿瘤的选择性将是其他辐射治疗的百倍以上。然而目前经美国食品及药物管理局(FDA)认证的第2代硼剂低分子硼化合物十一氢巯基十二硼化二钠(BSH)和对二羟苯基丙氨酸硼(BPA)尽管与第1代硼剂相比性能有了较大改进，其能在肿瘤细胞中滞留较长的时间，对肿瘤细胞有一定的选择性亲和力，肿瘤与正常组织中的硼浓度比值(T/N)，以及肿瘤与血液中硼浓度比值(T/B)均能达到＞1。但仍不能满足BNCT的基本要求，即T/N或T/B≥3，因此目前BNCT治疗脑肿瘤的效果并不十分理想。筛选和合成能特异性富集于肿瘤细胞的¹⁰B化合物已经成为这一技术推广的重要瓶颈。近年来，第3代硼携带剂的研究也在快速发展，主要特点是能通过和肿瘤特异性表达的抗原或受体结合，使硼剂被肿瘤细胞靶向摄取，从而达到较高的T/N或T/B值。其中研究较为广泛的有表皮生长因子受体(EGFR)介导的能和表皮生长因子(EGF)结合的BPA,叶酸受体(FR)介导的和叶酸能结合包含硼剂的脂质体和碳纳米颗粒,以及具有较高的亲水性,能被胶质瘤细胞T98G选择性摄取，并具有更高亲和力的结合了卟啉的硼酸盐。目前，利用这些肿瘤选择性吸收的硼剂，BNCT在脑胶质瘤中取得了一定的疗效,通过FR介导的细胞内吞,能把含硼药物运送到细胞内，以及FR靶向的含硼碳纳米颗粒能够被高表达FR的HeLa细胞靶向摄取等相关研究也有报道。总之，现有的利用硼剂(¹⁰B)运用BNCT进行辐射杀灭肿瘤，虽然能一定程度上提高¹⁰B在肿瘤细胞的浓度，但仅仅是提高其BNCT中能选择性吸收中子能量来杀灭肿瘤单方面效应，肿瘤细胞杀灭效率低，选择性差。

上述内容仅用于辅助理解本发明的技术方案，并不代表承认上述内容是现有技术。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种环磷酸腺苷硼酸络合物和制备方法，以及抗肿瘤药物和BNCT的硼剂，旨在解决现有的针对目前BNCT中的硼剂大部分仅仅具有单一的功能，仅仅是提高其BNCT中能选择性吸收中子能量来杀灭肿瘤单方面效应，肿瘤细胞杀灭效率低，选择性差问题。

为解决上述问题，本发明提供一种环磷酸腺苷硼酸络合物，其特征在于，包括：

优选地，所述环磷酸腺苷硼酸络合物的络合形式如下：

此外，为解决上述问题，本发明还提供一种环磷酸腺苷硼酸络合物的制备方法，包括：