[发明专利]一种艾乐替尼中间体的制备方法

权利要求书

1.一种艾乐替尼中间体的制备方法，所述中间体为1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，其特征在于，所述中间体的制备方法包括如下步骤：

(1)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮；

(2)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮在氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮；

(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：将1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯；

(4)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮。

2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮、碘甲烷、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)。

3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氢溴酸水溶液的质量百分比浓度为48％；其中，1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮和氢溴酸水溶液的摩尔比为1.0∶(5.0～15.0)。

4.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉；其中，1,1-二甲基-6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮、三氟甲基磺酸酐、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。

5.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)。

6.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的双甲基化反应的温度为60～80℃，反应时间为2～6小时；步骤(2)所述的水解反应的温度为95～105℃，反应时间为20～30小时；步骤(3)所述的三氟甲磺酸酯化反应的温度为-5～25℃，反应时间为0.5～3小时；步骤(4)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18小时。