[发明专利]反义组合物及其制备和使用方法

说明书

本申请是申请日为2009年11月13日、申请号为200980145188.6、发明名称为“反义组合物及其制备和使用方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2008年11月12日提交的申请EP08425727.8和2009年2月1日提交的U.S.S.N 61/152,297的优先权，将其完整引入本文作为参考。

背景

溃疡性结肠炎和克罗恩病是人体慢性炎性肠病(IBD)的主要形式。肠病是发生在遗传易感性个体中的作为环境因素、微生物因素和肠免疫系统中复杂相互作用结果的不适当的免疫应答。已经证实不适当受到正常反向调节机制控制的对粘膜抗原的过度免疫应答导致慢性肠炎。

克罗恩病是胃肠道的慢性复发性炎症疾病，其特征在于节段透壁炎症和肉芽肿改变。典型表现包括不连续牵连胃肠道的不同部分和发生并发症，包括狭窄、脓肿或瘘。因为不了解其原因，所以对克罗恩病的医学处置主要凭借经验并且为减轻炎症而设计。医学疗法包括皮质类固醇、抗生素、免疫抑制药和抗-TNFα药。由于目前疗法的治疗失败和严重的副作用，所以需要可替代选择的疗法。

IBD发病机制中的重要作用由TGF-β1发挥，其为能调节免疫和非免疫细胞生长、分化和功能的多功能细胞因子。认为固定对炎症刺激的有效反向调节TGF-β1应答的能力下降与疾病如IBD的发病机制相关。TGF-β1起粘膜炎症有效负调节剂的作用并且抑制其活性导致结肠炎发生，这显示与克罗恩病或溃疡性结肠炎的免疫形态学相似性。

在具有IBD的患者的发炎的肠中，存在显著的Smad7(作为TGF-β1受体底物的蛋白质)超表达和Smad 3磷酸化减少，即TGF-β1介导的信号传导中的决定性步骤。因此，在IBD中，高水平的Smad7可以导致有缺陷的TGF-β1信号传导，从而导致促炎分子基因超表达且TGF-β1不能发挥其抗炎作用。

反义寡脱氧核苷酸药物是短链DNA核苷酸，其通过特异性结合负责驱动导致疾病的蛋白质产生的信使RNA(mRNA)的小压段抑制蛋白质翻译。将反义药物的序列设计成与其mRNA靶互补，使得在杂交时，得到的双链压段被细胞识别为异常的并且被破坏，由此防止信息被翻译成蛋白质产物。

然而，典型地通过胃肠外给予反义治疗剂，这可能因全身效应而产生不良反应。这种给药还可能不能集中在需要治疗的部位上。因此，对使用基于片剂的制剂治疗IBD和相关疾病的反义治疗的局部样施用存在需求。

概述

本说明书至少部分涉及用于针对SMAD7的反义寡核苷酸如反义寡核苷酸的口服给药的药物制剂。

在一个实施方案中，提供了用于反义寡核苷酸口服给药的药物片剂，其包含颗粒内相，其中颗粒内相包括反义寡核苷酸，如SEQ ID NO 1表示的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐(如钠盐)和药学可接受的填充剂，且还可以包括颗粒外相，其可以包括药学可接受的赋形剂，如崩解剂。关注的寡核苷酸包括SEQ ID NO 1表示的那些，其中至少一种或在某些实施方案中全部核苷酸间键合是O,O-连接的硫代磷酸类。

本说明书提供了包括公开的反义寡核苷酸和包含肠溶衣的片剂。这种片剂可以包括，例如填充剂、崩解剂和/或润滑剂。例如，本文提供了口服剂型，如片剂，其包含约35mg－约500mg的反义寡核苷酸，例如40mg的SEQ ID NO 1表示的寡核苷酸或其药学可接受的盐。

在一个实施方案中，本文提供了用于口服应用的片剂，包含：约0.5％－约10％重量的SEQ ID NO 1表示的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐；约30％－约50％重量的甘露糖醇；和约10％－约30％重量的微晶纤维素。

例如，本说明书提供了用于口服应用的药学可接受的片剂，包含颗粒内相和颗粒外相，其中，例如，颗粒内相包含约5％－约10％重量的(例如约8％重量)的SEQ ID NO 1表示的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐、约40％重量的甘露糖醇、约8％重量的微晶纤维素、约5％重量的羟丙基甲基纤维素和约2％重量的羟基乙酸淀粉钠；和例如，颗粒外相，其包含约17％重量的微晶纤维素、约2％重量的羟基乙酸淀粉钠和约0.4％重量的硬脂酸镁，其中该片剂还可以包含肠溶衣。

本文还提供了克罗恩病、溃疡性结肠炎和慢性炎性肠病的治疗方法，包括对有此需要的患者给予本文公开的片剂、口服剂型或药物制剂。例如，在口服对患者给予所述药物制剂、片剂或口服剂型时，该药物制剂、片剂或口服剂型基本上被递送至患者终末回肠和/或右结肠。

附图简述

图1描述了本文公开为AS1的反义化合物分子结构。