[发明专利]一种新的喜巴辛类似物及其在医药中的应用

说明书

本发明涉及一种新的喜巴辛类似物，所述化合物具有式(Ⅱ)结构，以及式(Ⅱ)化合物的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物和含有它们的药物组合物，以及其用途，

技术领域

本发明涉及有机化学和药物学领域，具体而言，本发明涉及一种新的喜巴辛类似物，所述化合物具有式(Ⅱ)结构，以及式(Ⅱ)化合物的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物和含有它们的药物组合物，以及其用途。

背景技术

心脑血管事件包括急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、心肌梗塞、脑血栓等，具有高发病率和高死亡率的特点。世界卫生组织也指出缺血性心脑血管事件是导致死亡的首要因素。目前我国每年有超过300万人死于心脑血管疾病，占全部死亡人数的40.3％。此类疾病的病理原因是由于血小板活化后聚集形成血栓，进而导致机体组织的缺血，因此抗血栓治疗是目前预防心脑血管事件发生的主要方式。

血小板发生黏附后是血小板的活化过程，包括多种自分泌和旁分泌因子的释放，这些因子包括二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)、凝血酶、肾上腺素、血栓烷素A2，它们不仅对血小板的最初反应起信号放大和维持作用，而且使血液循环中的血小板逐渐形成止血栓子。血小板表面结合的多种凝血因子激活促使凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶可促进血小板的聚集又可促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，这是促进凝血和止血的主要原因。血小板对凝血酶的反应由血小板表面G蛋白偶联受体，即凝血酶受体介导。进一步研究发现凝血酶受体可被蛋白酶水解所激活，因此凝血酶受体又被称为蛋白酶激活受体(Protease Activated Receptors，PARs)。有4种PARs亚型，广泛分布于组织中，PAR-1，PAR-3，PAR-4可被凝血酶激活，PAR-2则被胰蛋白酶或类胰蛋白酶激活。人类血小板只表达PAR-1和PAR-4两种受体，其中PAR-1在凝血酶介导的血小板激活中起着最主要的作用。鼠类血小板表达PAR-1和PAR-3两种受体。

目前已上市的口服抗血栓药物均通过抑制血小板活化途径发挥作用。环氧化酶抑制剂阿司匹林可以抑制血栓烷素A2的产生。噻吩吡啶类药物(如氯吡格雷)可与血小板表面的ADP受体P2Y12产生不可逆结合，从而抑制ADP的血小板活化作用。ADP和血栓烷素A2引起的血小板活化途径对于常规病理性血栓形成和止血都是关键性步骤，因而联合应用环氧化酶抑制剂和噻吩吡啶类药物在发挥抗栓作用的同时，不可避免地导致出血并发症风险的上升。因此尽管抗血小板治疗在目前临床上已取得了较好的效果，但其所带来的出血风险仍值得关注。

由PAR-1介导的血小板活化途径主要对病理性血栓形成有作用。PAR-1受体抑制剂可阻断凝血酶介导的血小板激活而不影响凝血酶介导的纤维蛋白原裂解，同时PAR-1受体抑制剂也不影响参与血小板黏附、激活或聚集途径的相关因子，如胶原，vWF，ADP和促凝血素(参见Coughlin SR.；J Thromb Haemost.,2005,3:1800-1814)，因此PAR-1受体抑制剂既有抗血栓的作用又有可能不会增加出血风险，是理想的抗血小板药物。另外，凝血酶受体拮抗剂还可与阿司匹林、氯吡格雷等联合用药以增加抗血栓作用。凝血酶受体拮抗剂也有希望开发成抗动脉硬化和抗癌的新药。

自凝血酶受体发现以来，许多制药公司都致力于以凝血酶受体为靶点的新药开发研究。目前已经公开了一系列凝血酶受体拮抗剂的专利申请，如WO03089428公开一类喜巴辛衍生物；WO2002085855公开了一种2-亚氨基吡咯烷类衍生物。Merck公司开发的凝血酶受体拮抗剂SCH530348在Ⅲ期临床试验中显示，SCH530348明显降低了心肌梗塞或脑血栓等心血管疾病的发病率，但同时也发现有出血不良反应，尤其是中风、短暂性脑缺血以及脑出血患者，脑颅内出血几率增加，这使得目前凝血酶受体拮抗剂的适用人群大大减少。研发出血副反应更少，疗效更优的新型凝血酶受体拮抗剂仍具有很大挑战。

本发明设计具有通式(II)所示的化合物，本发明化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且表现出优异的效果和作用。

发明内容