[发明专利]马普替林作为可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的应用

说明书

本发明涉及作为新型可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的马普替林及其应用。具体而言，本发明涉及马普替林在制备治疗可溶性鸟苷酸环化酶介导的疾病或激动可溶性鸟苷酸环化酶的药物中的用途。所述可溶性鸟苷酸环化酶介导的疾病包括但不限于：心血管疾病、肾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病症、泌尿系统病症、炎性病症及神经病症；特别是肺动脉高压。

技术领域

本发明涉及医学和药学领域；具体地说，本发明涉及马普替林作为可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激动剂，尤其是其在治疗肺动脉高压中的应用。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonaryhypertention，PAH)是由多种病因引起的肺动脉压力和肺血管阻力升高，进而促进血管收缩、血管壁增生、血管重塑和原位血栓的形成等，最终导致右心衰竭直至死亡的一种进行性疾病。其血流动力学诊断标准为海平面静息状态下，右导管检测肺动脉平均压力≥25mmHg。虽然PAH属于罕见病，但它的危害性较大，已成为严重威胁人类身心健康的公共卫生保健问题。PAH根据发病因素的不同可分为五类：1)特发性肺动脉高压；2)遗传性肺动脉高压；3)药物/毒物诱导的肺动脉高压；4)相关性肺动脉高压；5)新生儿持续性肺动脉高压。PAH的发病机制主要包括内皮细胞功能紊乱、平滑肌细胞增生、肺动脉血管重塑、血管内膜纤维化等，其临床表现为呼吸困难、心绞痛、晕厥等症状。

最初，治疗PAH的方式是传统疗法，包括的药物有利尿剂、抗凝剂、钙通道阻滞剂等，该类药物在一定程度上能够缓解患者的临床症状，却无法延迟PAH的发病进程；随着对PAH发病机制的深入了解，新型治疗方式不断被发掘，而在1995年获美国FDA批准的依前列醇拉开了PAH靶向治疗的帷幕，患者服用该类药物后，不仅临床症状得到明显改善，存活率也大大提高。目前，靶向PAH的治疗途径主要包括三条：前列腺素途径、一氧化氮(NO)途径和内皮素-1(ET-1)途径。基于这三条途径，一系列靶向治疗药物被研发，目前已有10个药物上市，包括依前列醇(Epoprostenol)、曲前列尼尔(Treprostinil)、伊洛前列素(Iloprost)、利奥西呱(Riociguat)、西地那非(Sildenafil)、他达那非(Tadalafil)、波生坦(Bosentan)、安立生坦(Ambrisenta)、马西替坦(Macitentan)和Selexipag，这些药物主要是通过恢复血管内皮对肺血管紧张度和结构来实现对PAH的治疗作用。然而在PAH的治疗进程中，体内NO的含量与肺部通气灌注的比例息息相关，其含量的高低会导致血管的舒张或收缩，与NO协同发挥作用的药物有利于平衡肺部通气灌注的比例并促进血管的舒张；相比之下，非选择性血管舒张剂、前列环素类似物和内皮素受体拮抗剂却无法维持通气灌注比例的平衡，其比例的失调可能会引发PAH及肺部相关疾病。因此，基于NO信号通路，开发靶向治疗PAH的药物具有重要意义。

NO-sGC-cGMP信号转导通路对于心血管系统的多种生理调控具有至关重要的作用。NO由内皮系统中的一氧化氮合成酶(Nitric OxideSynthase，NOS)催化L-精氨酸分解产生，可通过脂质双分子层扩散至邻近的平滑肌细胞，并与其受体蛋白sGC(可溶性鸟苷酸环化酶)结合，激活sGC，进而催化GTP转化为cGMP。cGMP作为细胞内的第二信使，通过调节下游的效应器包括蛋白激酶G、cGMP依赖的磷酸二酯酶及cGMP门控离子通道等，促进血管舒张、抑制平滑肌细胞的增殖与血小板的聚集、预防纤维化等生理途径。而一旦该通路发生紊乱，将会引发一系列疾病，包括肺动脉高压、动脉粥样硬化、心力衰竭及神经退行性疾病等。吸入NO或服用NO供体药物如硝酸甘油等有机硝酸盐可增加体内NO的含量，但其作用时间较短，易产生耐受性，不适用于PAH的长期治疗；Sildenafil可以通过抑制PDE-5的活性防止cGMP的降解，并已被批准用于治疗PAH，但Sildenafil的活性取决于完整的NO-sGC-cGMP通路，且其功效可能受限于NO的水平；经研究发现，靶向于NO信号通路中的sGC，可成为一类新型的PAH治疗靶标，且其不受限于NO的水平。因此，筛选能够直接激活sGC的激动剂可为该疾病的治疗药物的研发提供思路。