[发明专利]一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，属于制药领域。

背景技术

琥珀酸去甲文拉法辛是通过抑制再摄取的机制来增加5-羟色胺和去甲肾上腺素治疗的一种药物。琥珀酸去甲文拉法辛不是激素类药物，它将成为经期综合症患者的首选用药。

目前，专利CN100567253(同族专利US6673838、US0045583)公布了琥珀酸去甲文拉法辛琥珀酸盐，及其四种晶体多晶型物(分别称作Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)和无定形形式。该专利描述的晶型Ⅰ的制备方法为：将去甲文拉法辛游离碱和琥珀酸溶于丙酮水溶于中，将所得溶于冷却约3小时或更长时间，得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。多晶型物Ⅰ型是一水合物，室温下稳定，Ⅰ型在至少约105℃和5～95％相对湿度下保持物理稳定性。按照差示扫描量热法(DSC)，Ⅰ型在约131℃下具有吸收热峰。Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图见下图1，特征峰的峰位置和强度见下表1。

表1：Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的特征峰

专利CN101274897和专利WO2008110338公布了不同于上述专利的去甲文拉法辛琥珀酸盐的新晶型，如晶型Ⅴ和晶型F。

专利CN100567253公布Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的合成方法收率为85.7％；纯度(HPLC法)为99.4％，均较低；另外其干燥时间太长，先在30℃真空干燥12小时，然后在40℃干燥24小时，不利于商业生产。

本发明旨在提供一种操作简单，可稳定制备收率高、纯度高的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的方法。

发明内容

针对现有技术的缺点，本发明提供一种操作简单，可稳定制备收率高、纯度高的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的方法。

本发明所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其步骤如下：

1)室温下，投入1175.0L丙酮和水294.0L，搅拌15分钟后投入去甲文拉法辛135.0kg和琥珀酸60.8kg；

2)加热至60℃，搅拌至完全溶解；

3)在约30-60℃缓慢加入活性炭悬浮液{取活性炭2.0kg，溶于丙酮溶液(12.5L丙酮+4.5L水)中}，搅拌30分钟；

4)过滤，用约50℃的热丙酮溶液(108.0L丙酮+27.0L水)洗涤，收集滤液；

5)在60分钟内缓慢冷却反应混合物至20-35℃，进一步冷却至0℃，保温搅拌60分钟；

6)离心，自旋干燥30分钟，用约0℃的冷丙酮(270.0L)洗涤，自旋干燥40分钟；

7)卸载湿物料至干燥箱，在约50℃真空干燥1-2小时得Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐。

8)收率：93.0～100.0％，纯度(HPLC法)：98.0～102.0％。

本品的DSC图如下图2所示，发现在132.5℃具有吸收热峰。

本品的XRPD图如下图3所示，其特征2θ值如下表2所示。

本发明的创新点在于：

用活性炭处理反应溶液并趁热过滤、冲洗，可提高收率与产率。

优化了干燥时间与温度，在约50℃真空干燥1-2小时即可达到标准要求，

极大得缩短了干燥时间，利于商业化生产。

本发明的优点：

1.生产周期短，可节约时间与能耗。

2.终产品收率高，93.0～100.0％；纯度高，98.0～102.0％。

总之，本发明的工艺操作简单、生产周期短，产品收率高、纯度高，适合商业化生产。

附图说明

图1为Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的XRPD图。

图2为琥珀酸去甲文拉法辛(批号1604001)的DSC图。

图3为琥珀酸去甲文拉法辛(批号1604001)的XRPD图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

本发明的具体实施例如以下说明。

实施例1

本发明所述的一种改进的Ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法，其步骤如下：

1)室温下，投入1175.0L丙酮和水294.0L，搅拌15分钟后投入去甲文拉法辛135.0kg和琥珀酸60.8kg；

2)加热至60℃，搅拌至完全溶解；

3)在约30-60℃缓慢加入活性炭悬浮液{取活性炭2.0kg，溶于丙酮溶液(12.5L丙酮+4.5L水)中}，搅拌30分钟；