[发明专利]一种合成雷尼替丁的方法

权利要求书

1.一种合成雷尼替丁的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）合成偏二氯乙烯：

以1,1,2-三氯乙烷为原料，于30～35℃条件下滴加氢氧化钠水溶液反应得到偏二氯乙烯；所述1,1,2-三氯乙烷与氢氧化钠的质量比为1:0.3～0.33；

（2）1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成：

将浓盐酸和浓硝酸以质量比1:1～1.2混合为混合酸；于20～25℃下向所述混合酸中滴加步骤（1）得到的偏二氯乙烯，反应2～4小时后，加水后用氯仿或二氯甲烷萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到1,1-二氯-2-硝基乙烯；所述偏二氯乙烯与混合酸的质量比为1:2~3；

（3）关环反应：

在氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，加入半胱胺盐酸盐，在50～55℃下滴加步骤（2）得到的1,1-二氯-2-硝基乙烯，反应1～2小时后用氯仿或二氯甲烷萃取、干燥、过滤、浓缩得到关环产物；所述的氢氧化钠或氢氧化钾与1,1-二氯-2-硝基乙烯的摩尔比为4~4.5:1；

（4）开环反应

将步骤（3）所得关环产物与甲胺在乙醇或甲醇中于室温下反应14～18小时，过滤、重结晶得到开环产物；所述关环产物与甲胺的摩尔比为1:2~2.2；

（5）雷尼替丁的合成

将步骤（4）所得开环产物与2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃加入氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，于40~50℃，反应2～4小时后减压浓缩，重结晶、过滤、冷却、结晶、干燥得到雷尼替丁；所述的氢氧化钾或氢氧化钠与开环产物的摩尔比为1.1~1.3:1。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述的氢氧化钠浓度优选为氢氧化钠质量分数30%。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述的1,1,2-三氯乙烷与氢氧化钠的用量比优选为1:0.3。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）和步骤（3）所述的萃取优选使用氯仿萃取。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述的洗涤为用5%的碳酸氢钠溶液洗涤；所述的干燥为用无水硫酸镁干燥。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述的偏二氯乙烯与混合酸的质量比优选为1:2.5；步骤（3）所述的氢氧化钠或氢氧化钾与1,1-二氯-2-硝基乙烯的摩尔比优选为4.2:1；步骤（4）所述的关环产物与甲胺的摩尔比优选为1:2.1；步骤（5）所述的氢氧化钾或氢氧化钠与开环产物的摩尔比优选为1.2:1。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）所述干燥为用无水硫酸镁干燥。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）所述的重结晶为采用乙醇重结晶。

9.根据权利要求1～7任一所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）合成偏二氯乙烯：

以1,1,2-三氯乙烷为原料，于30~35℃条件下滴加30%氢氧化钠水溶液反应得到偏二氯乙烯；所述1,1,2-三氯乙烷与氢氧化钠的质量比为1: 1.1；

（2）1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成：

将浓盐酸和浓硝酸以质量比1:1混合为混合酸；于20～25℃下滴加步骤（1）向所述混合酸中得到的偏二氯乙烯，反应3小时后，加水后用氯仿或二氯甲烷萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到1,1-二氯-2-硝基乙烯；所述偏二氯乙烯与混合酸的质量比为1:2~3；

（3）关环反应：

在氢氧化钠水溶液中，加入半胱胺盐酸盐，在50～55℃下滴加步骤（2）得到的1,1-二氯-2-硝基乙烯，反应1小时后用氯仿或二氯甲烷萃取、干燥、过滤、浓缩得到关环产物；所述的氢氧化钠或氢氧化钾与1,1-二氯-2-硝基乙烯的摩尔比为4~4.5:1；

（4）开环反应

将步骤（3）所得关环产物与甲胺在乙醇或甲醇中于室温下反应16小时，过滤、重结晶得到开环产物；关环产物与甲胺的摩尔量比为1:2~1:2.2；

（5）雷尼替丁的合成

将步骤（4）所得开环产物与2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃加入氢氧化钾水溶液，于40~50℃，反应2小时后减压浓缩，重结晶、过滤、冷却、结晶、干燥得到雷尼替丁；所述的氢氧化钾与开环产物的摩尔比为1.1~1.3:1。