[发明专利]一种嵌段型支化聚合物药物载体及其制备方法和应用

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种装载药物纳米颗粒的载体，具体地说是一种嵌段型支化聚合物药物载体及其制备方法和应用。

二、背景技术

1988年发表的一篇报告表明，在过去20年里英国生产的所有药物品种中有大约40％的生物利用率很低。1995年，Amidon和同事根据药物的溶解性和渗透性，提出了生物学药剂分类系统BCS，将药物分成四类，分别是I类：高溶解性–高渗透性药物；II类：低溶解性–高渗透性药物；III类：高溶解性–低渗透性药物；IV类：低溶解性–低渗透性药物。现在药物在进入人体测试之前就根据新型的筛选方法可以预测和筛除一些生物利用率低的候选药物。在2004年发表的一篇报道中报告仍提到，在世界卫生组织(WHO)审定的所有基本药物中仍有17.1％是BCS II类药物(高渗透性和低溶解度)，10.6％是BCS IV类药物(低渗透性和低溶解度)。对相当比例的药物尤其是对于BCS II类药物来说，尽管它们有很好的治疗用途，但是由于其在水中的溶解性差，因此我们只能很有限地使用这些疏水性的药物。特别是对于水溶性很差的药物，水中溶解度低、溶解速率慢可能导致在药物被肠吸收之前就从胃肠(GI)道清除出去，直接导致药物的生物利用率变低。研究了很多方法来解决这个问题，例如形成盐、共结晶、制备药物前驱体等，与活性分子结合以提高药物的水溶性，将药物与载体或抗体化学键合，再在体内通过人体的生化作用将药物分离下来。但是药物前驱体分解产生的副产物可能存在一定的毒性风险，而形成盐或者共结晶对药物要求较高，需要特定的性质才能实现，均不存在普适性。

纳米化技术是一种非常有效的增强疏水性药物溶解性的方法。纳米技术起源于1959年美国物理学家Ricard Feynman的猜想；定名于1977年，由美国学者提出“纳米技术”；1990年首次召开了纳米技术的国际学术会议。纳米技术研究的主要对象包括纳米粒子、纳米结构、纳米材料以及纳米器件，通常认为是在纳米尺寸(10^-9～10^-7m)范围内认识和改造自然，研究物质组成体系的运动规律和功能特性，及其在实际生产和生活中的应用。当物质的尺寸减小到纳米级别时将具有很多特性。

近些年来，纳米技术与生命科学之间的联系愈发紧密，发展迅速，药物载体系统是其研究的非常重要的一方面内容。其实，药剂学领域中纳米粒子的研究甚至更早于“纳米技术”，上世纪70年代就已经对纳米脂质体、聚合物纳米囊和纳米球等多种纳米载体进行了研究，涉及到的给药途径包括注射、口服和眼部给药等。药物纳米技术中一般要求纳米颗粒的尺寸在10～1000nm，这其中包含了大于100nm的亚微米粒子。目前药物运载系统的相关报道中纳米技术的应用多用于控制药物释放、提高药物作用的靶向性、促进药物通过生物屏障、改善药物的溶解性、提高药物吸收等方面来提高药物的有效性，即药物的生物利用度。药物载体丰富多样，如纳米脂质体、纳米囊、聚合物胶束、纳米药物晶体。

目前报道的制备药物纳米颗粒有两种途径：一种是由大到小，另一种是由小到大。在由大到小的过程中，通常采用物理方法。尽管由大到小的工艺在工业上应用更为广泛，但该方法的缺点也很明显：所需时间较长；能量利用效率低下；难以生产很小的纳米晶体和无法精确控制纳米颗粒的粒度分布；并且不适用于没有进行预处理的结晶体药物；通常需要进行多个操作循环，容易从添加的溶剂或研磨材料中引入杂质。在由小到大的途径中，通常是使纳米颗粒从溶液中结晶析出形成，通过更好地控制结晶过程可以形成更小的纳米颗粒以及更窄的粒度分布。由小到大的方法主要的障碍是抑制和稳定Ostwald-Ripening现象。如何稳定悬浮液的问题仍然存在。能够解决这个问题并且同时仍然保持由小到大过程优点的方法是将药物溶液快速冷冻，由于冻结阻止了颗粒结晶生长。冷冻干燥法是将溶液冷冻结冰，随后在真空冷冻干燥器中除去溶剂。而在喷雾冷冻干燥中，将溶解的物质喷射成雾滴进入液氮中以减小尺寸并迅速冷冻干燥。目前这种方法主要用于制备在敏感条件下容易变质的蛋白质纳米颗粒。大多数由小到大的方法难以有效地批量产纳米药物。而热力学结晶方法通常使用较为温和的条件，并且所需成本较低。因此，它很可能是工业生产的理想选择。不过这种结晶方法通常用于获得较大的单晶，而药物需要的是小且无定形的纳米颗粒以获得更好的溶解性。