[发明专利]与不同复发可能性肝癌相关的单核苷酸多态性位点及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医学领域中与不同复发可能性肝癌相关的单核苷酸多态性位点及其应用。

背景技术

目前原发性肝癌诊断存在如下问题：

(1)临床早期诊断率低

85％患者诊断时已到晚期：目前主要的临床诊断手段包括影像检查、血清甲胎蛋白(AFP)检测、血液酶学检查和肿瘤组织活检。影像检查技术和手段中，超声检查可显示直径为2cm以上的肿瘤，但需重复、动态检查并结合其他指标进行诊断。计算机断层扫描(CT)在原发性肝癌的诊断中最为普遍，可显示2cm的肿瘤，阳性率在90％以上。但是对占位性病变性质难以确定，对于直径小于1厘米的肿瘤难以发现，正电子发射体层显像(PET)可显示肝癌组织的代谢情况，但是诊断的敏感性仅有50％左右。磁共振成像(MRI)具有很高的组织分辨率和多参数、多方位成像等特点，而且无辐射影响，但是其空间分辨率不及CT，且费用昂贵，不能普遍应用于普查。由此可见，影像学方法只能检测前临床诊断期和临床症状期的癌肿，即当癌肿小于0.5cm时因癌肿相关血管尚未形成无法在影像学上发现。血液酶学方面，AFP是目前临床上诊断HCC最常用的血清肿瘤标记物，其诊断HCC的敏感性和特异性分别为41％～65％和80％～94％。但在部分良性肝病、生殖系统和胃肠道的一些恶性肿瘤中AFP也有升高，且在一部分HCC中AFP水平长期保持低水平(<20ng/ml)，其较高的假阳性及假阴性严重影响了AFP诊断HCC的准确性。因此，血清AFP检测因自身的局限性无法在原发性肝癌早期做出正确的诊断，仍需在影像学的配合下，在前临床诊断期和临床症状期协助诊断。综上所述，目前临床上原发性肝癌的主要诊断手段均为针对临床症状期，尚无真正意义的早期诊断方法。

(2)慢性乙型肝炎患者在疾病进展中,缺乏肝癌早期预警指标

由于肝癌早期诊断率较低，临床尚无针对肿瘤早期的诊断方法。在儿童时期感染乙型肝炎病毒的成人中，约25％会因慢性感染死于肝硬化或肝癌，因此在慢性乙型肝炎治疗和随访中，引入肝癌预警体系对高危人群进行重点监测，拟补影像学和酶学诊断指标不灵敏的不足，对于肝癌早期诊断非常的必要。

(3)肝癌治疗后复发的预警

目前肝癌的治疗方法包括手术和非手术治疗。早期肝癌多采用手术切除，肝移植，无水酒精消融(percutaneous ethanol injection，PEI)和射频消融(radio frequency ablation,RFA)等治疗方法；中期肝癌多采用经导管动脉内化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization，TACE)，TACE+FRA，经导管放射性栓塞(Transarterialradioembolization，TARE)；晚期肝癌采用常规全身系统性化疗或分子靶向治疗药物索拉非尼治疗。大量临床资料显示，直径≤5cm的小HCC治疗效果明显优于直径>5cm的大HCC，而直径≤2cm的微小HCC疗效更佳。但是，因为通常情况下，70％～80％的原发性肝癌病人发现时已到晚期，失去了根治性手术机会，而且即使手术切除肝癌，5年后肿瘤复发率仍超过70％。可见，肝癌治疗后易于复发，因此，原发性肝癌需要早期诊断，但也需要针对治疗后复发的预警指标。

干扰素诱导的跨膜蛋白3(IFITM3，也被称为1-8U)的基因最初确定于1984年，系从INF治疗神经母细胞瘤筛选cDNA过程中发现，其克隆来源于人淋巴细胞的cDNA文库。IFITM3可在大多数组织中翻译表达，并高度诱导干扰素表达。以往的研究表明IFITM3属于鼠基因家族，其较短，含有2个跨膜结构域的蛋白(5-18kDa)，具有较高的核心序列相似性，但N和C-末端存在进化差异。人类的同源基因(IFITM1，IFITM2，和IFITM3)均聚集在11号染色体上一个18-kb的基因组序列内，并介导细胞的发育过程，包括细胞粘附，免疫细胞调节，生殖细胞归巢和成熟。

干扰素诱导跨膜蛋白3(IFITM3)是一种具有广谱抗囊膜病毒活性的蛋白，IFITM3是由I型或II型干扰素(IFN)诱导产生的，它可以通过抑制流感病毒和其他包膜病毒进入细胞而限制病毒复制，缺失IFITM3基因后，IFN的抗病毒作用会明显变弱。rs12252位于干扰素诱导跨膜蛋白3基因中。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何筛查不同复发可能性肝癌患者。

为解决上述技术问题，本发明首先提供了下述1-6中任一用途：