[发明专利]一种那氟沙星的快速合成方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种那氟沙星的快速合成方法。

背景技术

喹诺酮类药物现在已发展到四代，第一代以萘啶酸为代表，第二代以吡哌酸为代表，仅对革兰氏阴性菌有效，第三代是此类药物发展的高峰期，出现了大量新药，并且是广谱抗菌，这其中以诺氟沙星，环丙沙星等为代表。第四代喹诺酮类抗生素则是在第三代广谱的基础上又进一步扩大了抗菌谱，使之可对抗支原体和衣原体感染。

国内抗生素研发一直比较热门，目前市场上应用最多的是第三代喹诺酮类药物。那氟沙星由日本大冢公司开发，属于第三代喹诺酮抗菌药，外用治疗痤疮和毛囊炎。1993年首次在日本上市，2005年在中国上市(商品名：依尤宁，1％软膏)。氟沙星由于其吸收和血管刺激性等问题，仅能制成外用制剂，用于体外疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)引起的痤疮。

那氟沙星的合成已有较为成熟的合成工艺，但目前的合成工艺存在反应路线长、收率低等缺陷。

发明内容

本发明的目的是提供了一种那氟沙星的快速合成方法。

为达到上述目的，本发明采取的具体技术方案为：

一种那氟沙星的快速合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)首先将5,6-二氟-2-甲基-四氢喹啉和乙氧甲叉混合加热得到棕红色液体，备用；

(2)取苯丙醇胺加热并滴加上述步骤(1)制得的棕红色液体，加热反应一段时间后冷却，再加入乙醇、盐酸和蒸馏水，搅拌混合反应，干燥结晶，得到中间体；

(3)取上述制得的中间体，加入乙酸、三氧化二硼和乙酸酐进行回流反应；

(4)上述步骤(3)反应后直接加入4-羟基哌啶和乙腈进行加热反应，反应完毕后，减压浓缩至干，加入氢氧化钠和甲醇液，搅拌充分溶解后，再加入浓盐酸析出固体，过滤干燥即得那氟沙星粗品。

上述方法还包括那氟沙星粗品的精制：那氟沙星粗品加入乙醇：丙酮(1:1)进行加热充分溶解后，稍冷再加入大孔树脂脱色，脱色完成后降温析出晶体，再由乙醇：丙酮(1:2)进行清洗过滤，最后真空干燥即得精品。

上述步骤(1)具体为：将5,6-二氟-2-甲基-四氢喹啉和乙氧甲叉质量比为1：1.25-1.30混合加热130-135℃、5-6h得到棕红色液体，备用。

上述步骤(2)具体为：取3-4倍5,6-二氟-2-甲基-四氢喹啉质量的苯丙醇胺加热到130-135℃并滴加上述步骤(1)制得的棕红色液体，维持约130-135℃反应2.5-3h，冷却，再加入质量比为9-9.55：1：7.5-8的乙醇、盐酸和蒸馏水，加热回流2-3h，于超声波条件下处理20-30min，冷却至室温，干燥结晶，得到中间体。

上述步骤(3)具体为：取上述制得的中间体，加入体积比为1：2-3的乙酸和乙酸酐以及质量比为6-8:1的中间体和三氧化二硼，使得中间体全部溶解，700W微波10-15min，再升温至120-130℃，回流反应4-6h，得到反应液。

上述步骤(4)具体为：上述步骤(3)反应后直接加入质量比为2-3：1的4-羟基哌啶和体积比为1：5-7的乙腈进行加热至60-70℃反应4-5h，反应完毕后，减压浓缩至干，再加入500-600mL的2-3％氢氧化钠和200-240ml的甲醇液，搅拌充分溶解后，于超声波条件下反应10-20min，再加入浓盐酸60-70ml析出固体，真空过滤干燥即得那氟沙星粗品。

上述精制步骤具体为：那氟沙星粗品加入料液比为1：15-20的乙醇：丙酮(1:1)进行加热回流至充分溶解后，稍冷再加入质量分数为0.5-1.5％的大孔树脂脱色，脱色完成后趁热过滤，并降温冷藏析出晶体，再由料液比为1：8-10的乙醇：丙酮(1:2)进行清洗过滤2-3次，最后真空干燥即得精品。

本发明的有益效果为：本发明提供了一种那氟沙星的工艺改进方法，相较于之前的繁琐工艺，更为方便，节省时间，工艺步骤也更为简洁，能够快速高效的生产出那氟沙星精品。另外，本发明最终产出的那氟沙星精品的收率为89％左右，纯度也在99.9％以上。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明进一步说明，根据实施例精神实质所作的修改均包含在本发明的保护范围内。

实施例1：

(1)将78g 5,6-二氟-2-甲基-四氢喹啉和乙氧甲叉质量比为1：1.25混合加热130℃、5-6h得到棕红色液体，备用；