[发明专利]阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征易感基因ADIPOQ的变异位点及其检测方法和用途

说明书

本发明涉及分子生物学和医学领域，本发明公开了一个阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征易感基因ADIPOQ的变异位点及其检测方法和该变异位点在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征易感性检测方面的用途，此外还公开了一种通过检测该变异位点基因型来预测阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患病风险的方法，包括抽提样品的基因组DNA、特异性扩增、检测、变异位点基因型分析等步骤，当所述位点发生基因型变异时阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的患病风险增加。本发明还公开了一种检测阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征易感性的试剂盒。

技术领域

本发明涉及分子生物学和医学领域，尤其涉及一个阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征易感基因ADIPOQ基因的变异位点，本发明还涉及该变异位点的检测方法及检测试剂盒。

背景技术

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopneasyndrome，OSAHS)是睡眠期间周期性上呼吸道阻塞致呼吸暂停和低通气，引起反复的低氧血症。目前认识到OSAHS是一种全身性疾病。2008年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学学院基金会(ACCF)发表科学声明指出，OSAHS是高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常、卒中等心脑血管病新认识到的、可干预的独立危险因素，OSAHS已成为重大公共卫生问题。2015ESC室性心律失常管理和心脏性猝死预防指南指出：睡眠呼吸暂停综合征减少血氧饱和度是心脏病猝死的危险因素。最新的《睡眠白皮书》显示我国20.4％的成人患有OSAHS。

在美国未经控制的中-重度OSAHS每年会增加个人健康消费2700-3000美元，同时，美国中-重度OSAHS每年总经济成本达650-1650亿美元以上。虽然目前我国尚缺乏OSAHS对健康消费影响的研究，但2005-2015年心血管疾病、卒中和糖尿病给中国造成约5500亿美元的经济损失，而OSAHS作为心血管疾病的独立危险因素，在健康消费中也应占有重要地位。

OSAHS是多病因引起的综合征，其中遗传因素在其发病过程中占有重要地位，睡眠呼吸暂停指数的变化大约40％归因于遗传。由于环境因素是可以人为控制和改变的，而OSAHS遗传学因素却是固定不变的。对可变因素的控制，如对OSAHS危险因素的预防，可以在一定程度上延缓和预防OSAHS的发病，但是对固定不变的遗传因素的认识不足却严重影响着对OSAHS的预测、诊断和治疗。因此，对OSAHS进行充分的遗传学研究显得尤为必要。

早在1978年，Rostand等提出OSAHS是常染色体显性遗传病；1993年，Duglas等对20个非肥胖的睡眠呼吸暂停患者的一级亲属做了前瞻性研究，研究发现，其亲属在睡眠中呼吸紊乱的频率增加；2003年，Palmer等对66个确诊OSAHS的白种人进行全基因扫描，发现与AHI相关的基因位于染色体1q、2q、12q、19q，而与BMI相关的基因位于染色体2q、7q、19q；随着二代测序的发展，越来越多的易感基因被发现。

最新的一项包括12558名参与者的GWAS研究发现：5个基因(GPR83、ATP2B4、ARRB1、INSIG2和PLCB1)与OSAHS的发生相关，其中两个新的位点rs11691765、rs35424364与OSAHS显著相关。但该研究是针对拉丁美洲国家开展的，鉴于OSAHS相关基因分布有明显的种族差异，对亚洲人群而言借鉴意义不大。

脂联素(ADIPOQ)基因已被证实为一种OSAHS的易感基因。人类ADIPOQ基因全长17kb，位于染色体3q27，包括分子量从18-4277bp的3个外显子和大小为0.8bp和12bp的2个内含子。该基因包含公认的启动子元件，但没有典型的TATA(胸腺嘧啶核苷-腺嘌呤核苷-胸腺嘧啶核苷-腺嘌呤核苷)盒，第3个外显子含有一段长的包括3个Alu的重复序列，这种外显子-内含子的结构与编码瘦素(leptin)的肥胖基因非常相似，并且该基因仅在白色脂肪组中表达，其转录产物脂联素是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一，其血浆浓度为5-30μg/ml，约占总血浆蛋白的0.01％。