[发明专利]USP2a抑制剂在制备预防和治疗肿瘤转移产品中的应用

说明书

本发明涉及USP2a抑制剂在制备预防和治疗肿瘤转移产品中的应用。本发明通过对USP2a调控TGFβ信号转导；USP2a调控上皮间质转化（EMT）；以及USP2a调控裸鼠尾静脉注射Hep3B细胞在肺部的克隆形成的研究，进而明确可将USP2a作为靶点治疗肿瘤转移。本发明为肿瘤转移的预防和/或治疗提供了新的治疗靶点和途径。

技术领域

本发明涉及生物技术和医学领域，具体涉及USP2a的抑制剂在制备预防和治疗肿瘤转移产品中的应用。

背景技术

肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道，血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长的现象。良性肿瘤无转移，恶性肿瘤容易发生转移，其方式有四种：①直接蔓延到邻近部位；②淋巴转移：原发癌的细胞随淋巴引流，由近及远转移到各级淋巴结，也可能超级转移；或因癌阻碍顺行的淋巴引流而发生逆向转移。③血行转移：癌细胞进入血管随血流转移至远隔部位如肺、肝、骨、脑等处，形成继发性肿瘤；④种植：瘤细胞脱落后种植到另一部位，如内脏的癌播种到腹膜或胸膜上。显然，恶性肿瘤转移将增加对机体的损害作用，而且影响转归。统计表明，超过90％的肿瘤患者死亡源于肿瘤转移，60％以上的肿瘤患者于初次就诊时已发现有转移，因此对肿瘤的转移，预防比治疗更重要。

EMT是指在特定的生理和病理情况下，具有极性的上皮细胞向在细胞基质间自由移动的间质细胞转化的现象。目前EMT被认为是启动肿瘤转移反应的关键步骤，可参与多种肿瘤(前列腺癌、食管癌及胃癌等)的侵袭、转移过程。

TGFβ信号转导通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子大家族，根据配体分子激活的不同的下游特异性通路可以分为TGFβ/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS两个亚家族通路。该信号通路的激活首先是TGFβs配体分子与受体结合，从而使受体TGFβRs磷酸化，磷酸化的TGFβR1直接作用于底物Smads蛋白，活化的Smads就将配体与受体作用的信号从细胞膜、胞浆传递到细胞核内，再与其他核内因子协同激活或者抑制靶基因的转录。TGFβ信号通路就是通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，在组织与器官的发生和形成(胚胎发育、骨骼等器官形成)、机体的免疫反应等生物过程发挥重要的功能。模式系统中的系列研究已经展示了TGF－β在肿瘤细胞远距离转移中所起的广泛作用。这一过程主要通过SMADs依赖的途径。

去泛素化酶家族为半胱氨酸蛋白酶，是一种重要的特异性去泛素化水解酶。该类酶具有结构和功能多样性，其结构多样化使得这些酶具有一些特异性作用靶点，特别是在基因表达调控中靶向的生理底物种类繁多。特异性蛋白泛素化水平的动态变化涉及到基因表达活化和失活的多种机制以及信号通路转导的多个环节。越来越多的文献报道了去泛素化酶相互作用网络的组成及其重要性。USP2a调节多种重要的细胞生长和分化调节因子及信号转导因子的稳定性和功能,通过USP2a的去泛素化作用以及诱导它们之间相互反应对机体进行相应调控,特别是在调控转录因子、细胞周期和细胞凋亡自噬上发挥重要作用。尽管USP2a的过表达在体内外都表现出致癌性，但目前尚未见报道USP2a能调控肿瘤转移。

为预防或降低肿瘤细胞转移，提高化疗效果，寻找肿瘤转移的关键靶点至关重要，并将其用于这些用途中。

发明内容

本发明中发现了USP2a在预防和/或治疗肿瘤转移中的作用，并由此提供了可用于预防和/或治疗肿瘤转移的新途径、方法和产品。

本发明发现了USP2a在肿瘤转移方面的功能机制，该机制是基于USP2a与TGFβ信号传导通路的相互作用的新发现所做出的。具体地，本发明研究表明USP2a的高表达可以正调控TGFβ信号通路的底物分子SMADs的磷酸化以及TGFβ介导的上皮间质转化，从而促进肿瘤细胞的迁移。由此本发明进一步提供了对USP2a具有抑制作用的物质在预防和/或治疗肿瘤转移中的新用途，并由此提供了可用于预防和/或治疗肿瘤转移的新途径、方法和产品。