[发明专利]4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

本发明属于药物领域，具体涉及一种具有式(I)结构特征的4‑氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的用途。实验结果表明，本发明的化合物对BTK具有显著的抑制作用，可以用于治疗血栓栓塞、炎性病症、自身免疫性疾病、华氏巨球蛋白血症和B细胞淋巴瘤等疾病。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种4-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的用途。

技术背景

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是非受体酪氨酸蛋白激酶Tec家族的一员，由659个氨基酸组成，内含多个结构域，如Pleckstrin homology(PH)结构域、Tec homology(TH)结构域、Src homology 3(SH3)结构域、SH2和SH1结构域(Future Med Chem,2014,6(6):675-695)。研究表明，BTK作为B细胞受体(BCR)信号转导通路的重要组成部分，在B细胞的发育、成熟、分化和增殖等诸多生理过程中发挥极其重要的作用(Nature,1993,361(6409):226-233)。

BTK的精确调控对维持B细胞的正常生理功能至关重要(Anticancer Agents MedChem,2007,7(6):624-632)。BTK的过度活化会引起B细胞凋亡减慢，并且易发生自体免疫反应，从而诱导B细胞淋巴瘤和炎症等疾病的发生和发展(Int Rev Immunol,2012,31(2):119-132)。

研究表明，BTK在多种B细胞淋巴瘤中均过度表达(Blood,2011,117(23):6287-6296；Leuk Res,2013,37(10):1271-1277；Nature,2010,463(7277):88-92；ClinPharmacol Ther,2015,97(5):469-477)。如在慢性淋巴性白血病小鼠模型中，BTK的过度表达导致肿瘤发生率和死亡率增加(AmJBloodRes,2013,3(1):71-83)；在套细胞淋巴瘤细胞中，BTK Tyr223出现持续自动磷酸化，从而导致BTK过度活化(Blood,2013,122(14):2412-2424)。BTK功能获得型突变导致的过度活化也在急性淋巴细胞白血病(Leuk Lymphoma,2003,44(6):1011-1018)、急性髓性白血病(ExpertOpinTherPatents,2010,20(11):1457-1470)和慢性髓性白血病(Biochem Biophys Res Commun,2002,299(3):510-515)中得到确证。通过抑制BTK的活性能降低抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1的水平，从而促进B细胞淋巴瘤凋亡(LeukRes,2013,37(10):1271-1277)。

此外，BTK与自身免疫性疾病密切相关。除BCR信号通路外，BTK还参与调控体内的其他信号通路，如Fcγ受体信号通路(Nat Chem Biol,2011,7(1):4-5)和Toll样(TLR)信号通路(J Leukoc Biol,2014,95(2):243-250)。Fcγ受体信号通路的激活最终导致TNFα、IL-1β和IL-6等炎症因子的释放(Drug Discov Today,2014,19(8):1200-1204)，而TLR信号通路的活化与转录因子NF-κB的激活、促炎/抗炎细胞因子的释放密切相关(J Clin Oncol,2014,32(17):1830-1839)。实验证明，在胶原蛋白诱导关节炎的小鼠模型中，BTK抑制剂可降低自身抗体水平，有效控制疾病的发生与发展；在小鼠MRL/lpr系统性红斑狼疮模型中，BTK抑制剂可减少抗体的产生，并且能降低肾损害的风险；大鼠嗜碱性白血病细胞模型经小分子干扰核糖核酸(siRNA)和LFM-A13处理后，组胺的含量减少了20-25％(Proc Natl AcadSci USA,2010,107(29):13075-13080；Nat Chem Biol,2011,7(1):41-50)。