[发明专利]化合物EPZ5676及其相关抑制剂在制备防治肺纤维化疾病药物中的用途

说明书

本发明属制药领域，涉及化合物EPZ5676在制药中的新用途，具体涉及化合物EPZ567(C₃₀H₄₂N₈O₃)及其相关抑制剂在制备防治肺纤维化疾病药物中的用途。本发明经化合物EPZ5676在体内和体外两方面对于肺纤维化的治疗作用实验，结果显示，其通过对组蛋白转甲基化酶DOT1L的抑制发挥对抗肺纤维化的作用，实验结果表明，所述EPZ5676作组蛋白转甲基化酶DOT1L抑制剂，在体内和体外均显示出较好的抗纤维化作用。化合物EPZ5676在体内和体外均具有较好的抗肺纤维化作用。进一步，所述化合物EPZ5676及其相关抑制剂可制备防治肺纤维化疾病的药物。

技术领域

本发明属制药领域，涉及化合物EPZ5676在制药中的新用途，具体涉及化合物EPZ567(C₃₀H₄₂N₈O₃)，CAS号1380288-87-8及其相关抑制剂在制备防治肺纤维化疾病药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了肺纤维化是一组由不同病因引起的肺破坏性疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化，最终导致肺脏结构和功能的严重破坏，目前其发病机制尚未完全阐明。研究显示，肺纤维化尤其是特发性肺纤维化(IPF)属间质性肺疾病，其严重危害患者生命，据统计,IPF诊断后半数生存率仅为3年，超过大部分恶性肿瘤。临床实践显示，肺纤维化是多数肺部疾病发展的最终阶段，严重危害患者的健康和术后康复，且目前临床尚缺乏有效的治疗干预措施；目前主要的治疗策略有:抗炎，抗纤维化和抗氧化等。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的抗纤维化药物，具体涉及化合物EPZ5676及其相关抑制剂在制备防治肺纤维化疾病药物中的用途。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术存在的缺陷，提供新的抗纤维化药物，具体涉及化合物EPZ5676及其相关抑制剂在制备防治肺纤维化疾病药物中的用途。

本发明涉及的化合物EPZ567，其分子式为C₃₀H₄₂N₈O₃，CAS号1380288-87-8

本发明中进行了化合物EPZ5676在体内和体外两方面对于肺纤维化的治疗作用实验，结果显示，其通过对组蛋白转甲基化酶DOT1L的抑制发挥对抗肺纤维化的作用，实验结果表明，所述EPZ5676作组蛋白转甲基化酶DOT1L抑制剂，在体内和体外均显示出较好的抗纤维化作用。

本发明通过体内和体外实验证实了EPZ5676在肺纤维化中的作用，

本发明的体内实验中，使用2.5mg/kg浓度博来霉素Bleomycin气管滴注诱导C57BL/6J小鼠肺纤维化，造模周期为21天，分别在7、14、21天取材，观测EPZ5676在肺纤维化不同阶段的作用；经统计实验各组生存率以及体重变化，并以HE染色检测肺组织形态和炎症浸润情况，HYP检测和Masson染色反应组织胶原含量，免疫组化和Western Blotting检测纤维化相关蛋白表达的改变情况，结果显示EPZ5676能明显提高小鼠生存率和改善肺纤维化造成的小鼠体重减少，肺纤维化过程中的炎症浸润和肺泡壁、细支气管纤维性增厚明显降低，并有效抑制胶原的产生以及Fibronectin、CTGF、MMP9/2等蛋白的表达；

本发明的体外实验中，建立4ng/ml TGF-β刺激人胚胎肺成纤维细胞系WI38和小鼠原代肺成纤维细胞的纤维化模型，观测EPZ5676对于肺纤维化的作用；Western Blotting和免疫荧光检测结果表明EPZ5676能明显降低TGF-β诱导的纤维化效应蛋白的表达，

实验结果证实，化合物EPZ5676在体内和体外均具有较好的抗肺纤维化作用。进一步，所述化合物EPZ5676及其相关抑制剂可制备防治肺纤维化疾病的药物。

附图说明