[发明专利]一种化合物在制备以组织蛋白酶K为靶标的疾病药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及组织蛋白酶抑制剂技术领域，具体地说，涉及一种具有高选择性的组织蛋白酶K非活性位点抑制剂在制备抑制以组织蛋白酶K为靶标的疾病药中的应用，所述疾病包括骨质疏松、牙龈病(牙龈炎和牙周炎)、佩吉特氏病、代谢性骨病、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、成骨不全、恶性高钙血症、多发性骨髓瘤、转移性骨病和疼痛。

背景技术

涉及到异常骨吸收相关的病症很多，包括但不限于骨质疏松、牙龈病(牙龈炎和牙周炎)、佩吉特氏病、代谢性骨病、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、成骨不全、恶性高钙血症、多发性骨髓瘤、转移性骨病和疼痛。最常见之一是骨质疏松，其常见于老年人和绝经后妇女。中国50岁以上的人群中，有30％患有骨质疏松症，随着人均寿命延长，人口老龄化趋势严重，骨质疏松的发病率越来越高，由此引发的骨折导致老年患者的病死率和致残率增高[罗先正,骨质疏松症的流行病学概况,中国乡村医药,17(2):1651-1662,2010]。

骨质疏松是由破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成之间的关系失衡引起的。组织蛋白酶K选择性地大量表达于破骨细胞，其生理作用底物正是在有机骨基质中含量达95％的Ⅰ型胶原，它将完整的三股螺旋体结构胶原蛋白降解成不规则结构的纤维碎片，除Ⅰ型胶原外，组织蛋白酶K还能降解骨基质中的骨桥接素和骨连接素，是破骨细胞中溶骨活性最强的关键酶。人体组织蛋白酶K基因表达的变异会导致致密性成骨不全症，最终导致骨质疏松和骨脆性增加。采用组织蛋白酶K基因缺失小鼠骨髓培养的离体破骨细胞不能形成骨吸收陷窝，不能有效降解I型胶原。

组织蛋白酶K是骨质疏松药物的关键靶标，临床前和临床研究数据表明组织蛋白酶K抑制剂对骨吸收的抑制作用可以达到80％，而不降低骨形成的生物指标。基于这种防治骨质疏松策略的4种组织蛋白酶K抑制剂中至少2种的临床试验失败，失败原因与导致非骨骼组织的纤维化有关。该类抑制剂是以组织蛋白酶K活性位点为靶点的，不仅抑制组织蛋白酶K与药效相关的胶原酶活性，同时也抑制酶的其他生理活性。研究发现组织蛋白酶K缺陷鼠除了表现骨骼系统预期的表型外，还表现肺气道损伤，易于使肺和皮肤发生纤维化，甲状腺球蛋白(Tg)释放甲状腺素功能障碍，甚至导致学习记忆缺陷等，表明活性位点抑制剂可能引起副作用，这为开发新型的抗骨质疏松药物提出了挑战。

目前国内外CatK抑制剂专利均为活性位点抑制剂，尚未有非活性位点抑制剂。

发明内容

本发明一方面是针对现有技术中的不足，提供一种能特异性结合组织蛋白酶K非活性位点，选择性抑制组织蛋白酶K活性的物质在制备以组织蛋白酶K为靶标的疾病药中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种组织蛋白酶K非活性位点抑制剂在制备以组织蛋白酶K为靶标的疾病药中的应用；所述组织蛋白酶K非活性位点抑制剂选自：化学式母核为I、II或III所示三环结构的化合物，所述化合物的可药用的酯、酰胺或盐，和包含所述酯或酰胺的盐或组合物；

其中：C环选自苯环和环己基环；A环存在对位和间位双酮、或五环和六环内酯类结构；A环1,2位取代基选自呋喃环、吡喃环、二氢取代呋喃环和二氢取代吡喃环。

作为本发明的一个优选例，C环选自甲基苯环和二甲基环己基环。

作为本发明的另一优选例，所述组织蛋白酶K非活性位点抑制剂选自A环或C环上取代基所形成的酯、酰胺和盐。

作为本发明的另一优选例，所述组织蛋白酶K非活性位点抑制剂为丹参酮IIA磺酸钠。

作为本发明的另一优选例，所述以组织蛋白酶K为靶标的疾病选自骨质疏松、牙龈病、佩吉特氏病、代谢性骨病、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、成骨不全、恶性高钙血症、多发性骨髓瘤、转移性骨病和疼痛；所述牙龈病选自牙龈炎和牙周炎。

作为本发明的另一优选例，所述以组织蛋白酶K为靶标的疾病为骨吸收异常疾病。

作为本发明的另一优选例，所述骨吸收异常疾病为骨质疏松。

本发明另一方面提供了一种药物组合物在制备以组织蛋白酶K为靶标的疾病药中的应用，所述药物组合物包含组织蛋白酶K非活性位点抑制剂，所述组织蛋白酶K非活性位点抑制剂选自：化学式母核为I、II或III所示三环结构的化合物，所述化合物的可药用的酯、酰胺或盐，和包含所述酯或酰胺的盐或组合物；

其中：C环选自苯环和环己基环；A环存在对位和间位双酮、或五环和六环内酯类结构；A环1,2位取代基选自呋喃环、吡喃环、二氢取代呋喃环和二氢取代吡喃环。