[发明专利]一种选择性抗癌活性的TYD1608及其制备及用途

说明书

本发明提供含氰基TYD1608，即(Z)‑3‑(p‑甲基苯基)‑2‑(3，4，5‑三甲氧基苯基)丙烯腈及其制备及用途，涉及药用化合物领域，其结构如下所示：目前诸多抗癌药物不仅对癌细胞有杀伤能力，而且对正常细胞的毒性也较大，严重影响癌症患者的治疗，所以研制出对正常细胞安全的选择性抗癌活性药物尤为重要。本专利合成了TYD1608，此化合物对6种人来源癌细胞表现出很强的抑制增殖能力，而且对L‑02正常人肝细胞的毒性却很弱。其对MGC‑803胃癌细胞的IC₅₀值小于0.01μM，强于临床常用抗癌药紫杉醇，并具有很好的选择性抗癌活性。机理研究显示，TYD1608对BEL‑7402癌细胞的抑制增殖活性是通过抑制细胞周期中G2/M期、诱导早期和晚期凋亡、阻碍细胞迁移、抑制细胞周期相关蛋白cyclin A1和cyclin D1的结果。

技术领域

本发明涉及药用化合物领域，特别涉及一种选择性抑制癌细胞增殖的化合物TYD1608及其制备及用途。

背景技术

考布他汀A4是从非洲灌木矮柳树(Combretum Caffrum)的树皮中分离的一种顺式二苯乙烯类天然产物，其抗肿瘤机制主要有抑制微管蛋白聚合，诱导细胞凋亡和对抗肿瘤血管等作用，其化学名称为(Z)-2- 甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧苯乙烯基)苯酚，化学结构如结构式1所示：

结构式1：考布他汀A4的结构式

经医学研究发现考布他汀A4对胃癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、白血病、卵巢癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤细胞均有明显的抑制作用。但，经临床研究发现考布他汀A4在抑制癌细胞的同时对周围的正常细胞也产生很强的抑制作用，从而有必要修饰其结构以期待增强化合物的抗癌活性，同时降低对正常细胞的毒性。正是基于考布他汀A4是一种已被证实的很有希望的天然抗肿瘤药物前体，人们期望通过对其母体分子进行化学修饰而寻找到更加安全、高效的抗癌药物。

发明内容

针对现有技术的不足，在对考布他汀A4母体结构进行修饰的过程中发现，在其乙烯单元上引入氰基后可有效避免双苯乙烯结构的异构化，而且当保留A环上3，4，5位的三个甲氧基的基础上其B环的4位引入甲基(结构式2，TYD1608)时，对HCT116、AGS、MGC-803、HepG2、A549、BEL-7402等6种人癌细胞有很强的抑制增殖活性，而对L-02正常人肝脏细胞的毒性却很弱，具有非常优秀的选择性抑癌活性。本发明提供TYD1608，也就是(Z)-3-(p-甲苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯腈及其制备方法及用途。通过化学合成方法获得其化合物，并且经MTT法测定其活性，发现其选择性抗癌活性很强。此外，本发明还提供TYD1608对BEL-7402癌细胞的抑制增殖活性是通过抑制细胞周期中G2/M期的抑制、诱导早期和晚期凋亡、阻碍细胞迁移、抑制细胞周期相关蛋白cyclin A1和cyclin D1、增强细胞周期相关蛋白cyclin B1的结果。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

TYD1608结构如结构式2所示：

结构式2：(Z)-3-(p-甲苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯腈(TYD1608)

制备TYD1608的总合成路线如下：

实施例1：合成方式

对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

(Z)-3-(p-甲苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯腈(TYD1608)的制备

中间产物3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯2的合成