[发明专利]一种四环二萜类异斯特维醇化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种四环二萜类异斯特维醇化合物及其制备方法与应用，属药物化学领域。该类化合物含有α‑亚甲基环戊酮结构片段，结构如式1所示，其季铵盐如式2所示。其在抑制人食管癌细胞株Ec109、人胃癌细胞株MGC803和人前列腺癌细胞株PC‑3方面具有较好的活性。式中，n＝1‑6。

技术领域

本发明涉及一种异斯特维醇衍生物及其制备方法与抗肿瘤作用，属药物化学领域。

背景技术

天然产物是药物的先导化合物和功能有机分子的重要来源，从天然产物中筛选出药物先导化合物一直是新药研发的有效途径。尽管很多天然产物具有一定的生物活性，然而却因为毒副作用强、活性差或者生物利用度低而限制了其临床应用。因此，对天然产物进行有效的结构修饰引入特殊的药效基团，得到新型衍生物，从而提高其活性和利用度、降低毒性是开发新型天然药物的有效方案。在自然界中种类繁多的活性天然产物中，萜类化合物存在广泛，具有结构复杂、种类繁多、生物活性多样性等特点，是寻找天然药物的有效途径，如青蒿素、紫杉醇、穿心莲内酯等临床常用药物都是从植物中提取分离的萜类化合物。二萜类化合物是除倍半萜外所发现的结构多样、类型最丰富的萜类天然产物。

异斯特维醇(异甜菊醇，Isosteviol)是由天然产物甜菊糖经酸性水解得到的斯特维醇重排的产物。研究表明其在抗癌、抗菌、心肌损伤修复、抗病毒和降血糖等方面表现出一定的生物活性。其中，其抗肿瘤活性的研究最为活跃。专利CN102718657(式4)报道了含有α,β-不饱和酮(α-亚甲基环戊酮)结构片段的异斯特维醇衍生物(R₁为乙酰氧基或羟基，R₂为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基)，所有的酯化基团R₂为烷基、芳基，酯化取代基上没有极性基团的引入。

论文(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 21(1):130-132)报道了一种含有α,β-不饱和酮类衍生物(式6)，活性测试结果表明这些改造都很大地提高了异斯特维醇母体化合物的抗肿瘤活性，然而该研究只有苄酯一种取代基。Kataev等报道了(Pharmaceutical Chemistry Journal 44(11):597-600)在异斯特维醇骨架上引入季铵盐结构片段(式5)。活性研究发现引入季铵盐结构能显著提高抗菌活性，效果优于阳性药克霉唑和环丙沙星，然而该研究只考察了乙撑季铵盐类酯，并且不含α-亚甲基环戊酮结构，也没有考察抗肿瘤活性。

考虑到异斯特维醇本身的活性较低，溶解性差，所以很多研究通过结构改造改善这些因素以期提高活性。在已发现的二萜类天然产物中，α,β-不饱和酮被证明是一类关键的药效基团，通过和肿瘤细胞中的巯基酶发生作用而具有较好的细胞毒性。另外，极性基团的引入会增加疏水的四环二萜类化合物的溶解性以及与靶分子的结合力从而提高生物利用度和生物活性。因此，对异斯特维醇进行结构改造，并通过体外抗肿瘤活性测试筛选出具有应用价值的先导分子具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是将α,β-不饱和酮片段引入到异斯特维醇D-环上，并通过羧基改造引入不同的酯代基团，合成出含有α,β-不饱和酮片段和卤代烷基和季铵盐类等极性片段的新型异斯特维醇衍生物另一目的是提供该类化合物的合成方法及其在抗肿瘤性能方面的应用。

为实现本发明的目的，本发明以异斯特维醇为原料制备目标化合物，在具体操作步骤中对反应底物、催化剂、溶剂、试剂、反应时间以及纯化方法等进行了实验和优化，找到了操作方便，收率较高，选择性较好，反应条件温和的合成方法，并研究了化合物的抗肿瘤性能。

本发明采用的技术方案如下：

1.本发明提供一种式1和式2所示的异斯特维醇化合物。

n＝1-6。