[发明专利]一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法

说明书

本发明提供一种α‑酮苯丙氨酸钙的制备方法，本发明以甘氨酸、强碱和有机醇为催化剂，乙内酰脲和苯甲醛为原料，采用有机碱和有机醇催化环合反应得到亚苄基海因；亚苄基海因在氢氧化钠碱液中开环水解反应得到α‑酮基‑β‑甲基戊酸钠，通过新型隔板隔膜压滤机压滤得到高纯度α‑酮基‑β‑甲基戊酸钠；高纯度的α‑酮基‑β‑甲基戊酸钠与等比例醋酸钙反应得α‑酮苯丙氨酸钙。本发明制备α‑酮苯丙氨酸钙产品采用常见的有机碱和有机醇催化环合反应，产品纯度高，摩尔收率达99%，有机碱和有机醇可循环套用10批次，无废水产生。

技术领域：

本发明涉及一种α-酮苯丙氨酸钙【又名2-氧-3-苯基-丙酸钙】的工业生产方法,属于药物生产工艺创新(有机化合物)技术领域。

背景技术：

α-酮苯丙氨酸钙是人体必需氨基酸即苯丙氨酸生物合成的前体，是复方α-酮酸片的重要原料。复方α-酮酸片用于尿毒症治疗，为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入，α-酮酸作为人体的正常代谢物种类之一，还可以直接用于某些尿毒症的治疗，酮基或羟氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，目前，复方α-酮酸制剂联合低蛋白饮食治疗在减轻尿毒症患者的症状，减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用。因此α-酮苯丙氨酸钙在治疗尿毒症疾病方面，具有重大的医学疗效作用。

现有α-酮苯丙氨酸钙【2-氧-3-苯基-丙酸钙】合成方法包括：

反应：以苯乙酸为原料，与氰代磷酸二乙酯反应，再经水解、氧化和成盐反应得到酮苯丙氨酸钙。该方法存在起始原料苯乙酸、试剂氰代磷酸二乙酯价格较高，不易获得；反应步骤多、收率低，使得生产成本相对较高，不适合规模化生产。

反应式如下：

发明内容：

基于上述制备方法所存在的缺陷，本发明的目的是提出一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，避免剧毒的二氧化砷和氰代磷酸催化剂的使用，以得到更高纯度及收率的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法。

本发明反应过程如下：

步骤1：苄基海因的制备：

苯甲醛与乙内酰脲为原料，在甘氨酸、强碱和有机醇催化剂催化作用下，升温至90-95℃条回流反应8小时；降温至15-20℃析晶，离心漂洗得到苄基海因，产品纯度高，摩尔收率达99％，环合反应的溶液含有的催化剂可循环套用10批次。

步骤1中：

所述催化剂为甘氨酸、强碱和有机醇。

步骤1的有机碱和有机醇可循环套用，最高可循环套用10批次。

步骤2：苯丙酮酸钠的制备：

将苄基海因投入氢氧化钠碱液中，升温回流反应1小时，加入盐酸酸化，脱色过滤，冷冻析晶，采用新型隔板隔膜压滤机压滤，同时使用纯化水和甲醇混合溶液洗涤，得到高纯度的苯丙酮酸钠，纯度高达99.5％以上。

步骤2中：

所述的滤饼洗涤溶液为纯化水和甲醇的混合溶液。

步骤2的反应温度为95-105℃。

步骤2的溶剂为水和甲醇混合液。

步骤2的后处理采用新型隔板隔膜压滤机压滤。

步骤3：α-酮苯丙氨酸钙的制备：

在甲醇和纯化水混合溶剂中，苯丙酮酸钠和醋酸钙等比例反应，提高了产品的纯度和收率，纯度高达99.9％以上，收率达94.8％。】所述的反应体系为纯化水和甲醇的混合体系，也是生成α-酮苯丙氨酸钙的反应体系。

步骤3中：

步骤3的反应温度为45-55℃。