[发明专利]苯丙素苷类在制备IDO抑制剂中的用途

说明书

本发明属于药品或保健品领域，具体涉及苯丙素苷类及其药学上可接受的衍生物在制备IDO抑制剂中的用途。本发明通过研究发现，松果菊苷、马先蒿苷A和马先蒿苷H对细胞内的IDO的抑制活性均优于阳性对照药1‑甲基色氨酸(1‑MT)对细胞内的IDO的抑制活性，具有显著的IDO的抑制活性，可以用于治疗癌症、阿尔茨海默病、强直性脊柱炎、自身免疫性疾病、细菌感染、白内障、心境障碍、抑郁症或焦虑症。

技术领域

本发明属于药品或保健品领域，具体涉及苯丙素苷类在制备IDO抑制剂中的用途。

背景技术

IDO(indoleamine-2，3-dioxygenase)中文名为吲哚胺2，3-双加氧化酶，是肝脏以外唯一催化色氨酸沿犬尿氨酸途径(kynurenine pathway，KP)代谢的限速酶，可以将色氨酸分解为L-犬尿氨酸、吡啶甲酸和喹啉酸等多种代谢物。L-色氨酸作为人体内维持细胞活化和增殖所必需的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的成分，它的缺乏会导致一些重要细胞的功能异常。自1967年被发现以来，IDO通过降解色氨酸抑制病原微生物增殖的机制、IDO与神经系统疾病之间的关系逐渐被阐明；并有研究证实，IDO还参与调节T细胞的反应，能够对T细胞的增殖和活化产生抑制作用，而这种抑制作用则介导了表达IDO肿瘤细胞的免疫逃逸现象。因此，IDO的表达或活性的异常增高，与多种疾病的发病机制密切相关，是导致多种疾病的重要因素，例如已被证实的肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、老年性白内障、AIDS等病毒感染、莱姆病和链球菌感染等细菌感染等(可参考如下文献：IDO抑制剂的研究进展，孔令雷等，《中国药物化学杂志》，2009，19(2)：147-154；中国专利文献CN101429151A一种含(E)-4-(Β-溴乙烯基)苯氧酰基结构的IDO抑制剂及其制备方法，公开日期2009年5月13日)。因此，IDO抑制剂成为极具潜力的治疗药物，引起了众多学者的关注。

作为一种全新靶点，IDO成为极具潜力的癌症免疫治疗靶标。筛选高效、低毒的IDO抑制剂/抗体，并将其用于治疗上述疾病，成为了研究人员的共同诉求。1978年，有研究人员研究分离出了非选择性的竞争性IDO抑制剂，但其抑制效力微弱。20世纪90年代初，首次合成了色氨酸衍生物1-MT(即：indoximod)，其作为与底物色氨酸结构最接近的抑制剂，引起了人们对于IDO抑制剂更为广泛的关注和兴趣。IDO抑制剂的研发尚处于药物开发的初期，目前仅有2个化合物(epacadostat和indoximod)进入Ⅱ期临床，1个化合物(GDC-0919)进入Ⅰ期临床。

最初寻找IDO抑制剂的工作主要以化学合成为手段，以IDO的底物色氨酸为模板，在研究构效关系的基础上对其进行结构修饰，发表的文章和注册的专利几乎覆盖了所有能修饰的基团，但是收效甚微。从2006年起，国内外学者们尝试从天然产物中寻找具有新结构骨架的高活性的IDO抑制剂，如：Brastianos等从海绵Neopetrosiaexigua中提取了得到Exiguamine A(Ki值＝0.21μM)；Alban Pereir等从海水螅中提取得到Annulin C(Ki值＝0.14μM)；Caspari等发现商业可售的天然产物Brassinin(Ki值＝97.7μM)具有中等活性；中国专利文献CN101843618A公开了：小檗碱及其衍生物亦具有IDO抑制作用。

苯丙素苷类化合物，又称为苯乙醇苷类化合物，是一类含取代苯乙基和肉桂酰基的天然糖苷，广泛存在于双子叶植物中。自从1963年第一个苯丙素苷类化合物被分离以来，分离得到的该类化合物的数目不断增多。随着对该类化合物研究的不断深入，药效实验表明，苯丙素苷类化合物具有广泛而显著的生物学活性，如：具有抗菌消炎、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、保肝护肝、碱基修复等等作用。

目前，关于苯丙素苷类用于制备IDO抑制剂尚无报道。

发明内容

为此，本发明要解决的技术问题是现有技术中无苯丙素苷类用于制备IDO抑制剂的问题，从而提供苯丙素苷类在制备IDO抑制剂中的用途。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：