[发明专利]IL1RAP在急性和慢性髓细胞样白血病细胞上的表达

说明书

本申请是申请日为2010年8月20日、申请号为“201080047833.3”，名称为“IL1RAP在急性和慢性髓细胞样白血病细胞上的表达”的中国发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于血液肿瘤病症的治疗和诊断的试剂，所述血液肿瘤病症例如慢性髓细胞样白血病(CML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生病(MPD)和急性髓细胞样白血病(AML)。

背景

慢性髓细胞样白血病(CML)是与再发性遗传畸变相关的首要人肿瘤；通过9号和22号染色体之间的相互易位形成的费城(Ph)染色体，产生组成性活性的酪氨酸激酶BCR/ABL1¹。在CML中，由于Ph染色体在恶性髓样细胞和非恶性淋巴样细胞中均可发现克隆²，故认为Ph染色体在造血干细胞(HSC)中产生。Ph染色体也在急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和急性髓细胞样白血病(AML)的部分中发现。CML包含由少量的细胞(称之为CML干细胞)维持的多个成熟期的异种细胞类型，它们都有以正常HSC自我更新的能力³。已表明CML干细胞对使用酪氨酸激酶抑制剂的现有治疗至少部分地抵抗^4,5，而目前临床上对于此病的成就也只是显示了抑制性效果，而不是治疗性效果。因此，十分需要确定有效地靶向于CML干细胞的策略，以实现该病症的永久性治疗。所述策略将是在CML干细胞上确定可为根除CML干细胞提供新手段的靶点。在这一方向上，在所述相关的疾病中已令人鼓舞地报道了急性髓细胞样白血病(AML)，其中靶向于AML干细胞上CD123、CXCR4、CD44或CD47的抗体在AML动物模型中显示了抗白血病作用^6-9。另外，已鉴定了AML干细胞相关抗原(例如CD96和CLL-1)^10,11，为该病症提供了其他的候选靶点。有趣的是，尽管CML一直是研究最多的肿瘤(其被称之为干细胞癌症)，但在CML中至今尚未鉴定任何细胞表面生物标记以使CML干细胞从正常HSC的区分在未来成为可能(这两者都存在于罕见的CD34⁺CD38^-细胞群中)^12,13。这样的生物标记的鉴定将有助于CML干细胞的表征，也可用于新的治疗开发以及在治疗之中追踪对原始CML细胞的治疗效果。

因此，本发明致力于提供用于血液肿瘤病症，例如CML的治疗和诊断的试剂。另外，本发明致力于提供试剂用于治疗和诊断其他血液肿瘤病症，例如ALL、AML、Ph染色体-阴性骨髓增生病(MPD)和骨髓增生异常综合征(MDS)的试剂。

发明概述

本发明提供用于治疗和/或诊断血液肿瘤病症的试剂，并且该试剂直接来自本发明者的发现，即在表面表达IL1RAP(也已知为IL1-RAP)的与血液肿瘤病症(例如慢性髓细胞样白血病)相关的干细胞和祖细胞。相反，正常健康的造血干细胞(以及祖细胞)不表达IL1RAP，或以非常低的水平表达IL1RAP。另外，本发明者发现其他血液肿瘤病症(例如ALL、AML、Ph染色体-阴性骨髓增生病(MPD)和骨髓增生异常综合征(MDS))的干细胞和祖细胞也与IL1RAP在其细胞表面的上调相关。因此，本发明提供用于治疗和/或诊断与在干细胞和/或祖细胞的表面IL1RAP的上调相关的血液肿瘤病症的试剂。

本发明的第一个方面提供试剂，其包括以下或由以下组成：对白细胞介素-1受体辅助蛋白(IL1RAP)特异的结合部分，该试剂用于诱导与血液肿瘤病症相关的病理干细胞和/或祖细胞的细胞死亡(通过触发免疫系统直接或间接诱导)和/或抑制所述细胞的生长(即大小)和/或增殖(即数量)，其中所述干细胞和/或祖细胞表达IL1RAP。因此，所述试剂可用于仅抑制病理干细胞或仅抑制祖细胞的生长和/或增殖，或抑制病理干细胞和祖细胞两者的生长和/或增殖。

所述试剂还可用于诱导表达IL1RAP的病理干细胞和/或祖细胞的分化。

本发明的第二个相关的方面是提供试剂，其包括以下或由以下组成：对白细胞介素-1受体辅助蛋白(IL1RAP)特异的结合部分，用于检测与血液肿瘤病症相关的病理干细胞和/或祖细胞，其中所述干细胞和/或祖细胞表达IL1RAP。因此，所述试剂可用于仅检测病理干细胞或仅检测祖细胞，或检测病理干细胞和祖细胞两者。