[发明专利]一种塔格瑞斯中间体1‑甲基吲哚的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法。

背景技术

1-甲基吲哚是合成塔格瑞斯的关键中间体。2016年1月7日，FDA批准阿斯利康新药塔格瑞斯正式上市，其是治疗非小细胞晚期肺癌的药物。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期。近几十年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，男性肺癌占各种癌病死因的第一位，女性则仅次于乳腺癌占第二位。1-甲基吲哚也是其他有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，也可应用于染料生产方面。

1-甲基吲哚中间体比较新颖，有很大的应用价值。目前公开了一种 1-甲基吲哚的合成方法，包括以下步骤 ：

取20g吲哚，3g四丁基溴化铵，100mL 30%液碱加入四口烧瓶中，升温至60℃，搅拌至吲哚全部溶解，滴加硫酸二甲酯25.8g，约30min滴加完毕，继续反应2h，补加硫酸二甲酯25g。检测吲哚残留小于2%，停止反应，加水100mL，静置分层得粗品，精馏得成品，收率80%。

该方法使用了剧毒品硫酸二甲酯，制备过程容易出现危险，不适于实验室及工业化生产。

发明内容

本发明为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种操作简单、产率高，不使用剧毒品的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

（1）向反应瓶中加入溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯，搅拌，升温至发生回流反应；

（2）停止加热，待不回流，取样检测；

（3）向步骤（2）所得溶液中补加碳酸二甲酯，然后升温至发生回流并继续反应；

（4）将步骤（3）所得溶液降至室温，然后补加碳酸二甲酯，升温至发生回流并继续反应；

（5）将步骤（4）所得溶液降至室温，然后再次补加碳酸二甲酯，升温至发生回流并继续反应；

（6）将步骤（5）所得溶液停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应。

（7）将步骤（6）停止反应后所得溶液进行减压蒸馏，得到粗品；

（8）将步骤（7）所得粗品，加水搅拌后，静置待分层，下层为1-甲基吲哚粗品，上层为水层；

（9）将步骤（8）所得1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶中，加入抗氧化剂，进行减压精馏，收集馏分，得1-甲基吲哚成品。

进一步的，步骤（1）中溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯的摩尔比为（5.0-8.0）： （0.8-1.1）：（0.4-0.6）：（0.9-1.2）。

步骤（1）所述溶剂为环戊酮，碱为碳酸钾，为反应提供弱碱性环境。

步骤（1）回流温度为120℃，回流反应时间为2小时。

步骤（3）碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1：0.4 -0.6，升温回流温度为115-120℃，回流反应4小时。

步骤（4）碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1：0.3 -0.4，升温回流温度为115-120℃，回流反应2小时。

步骤（5）碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1：0.3 -0.4，升温回流温度为115-120℃，回流反应12小时。

步骤（7）所述减压蒸馏条件为0.1MPa，温度50-70℃。

步骤（8）所述水的加入量与吲哚的摩尔比为1:10-12，搅拌30分钟，在30-35℃时静置2小时。

步骤（9）所述减压精馏的压力为-0.1MPa，收集122-126℃馏分。

本发明的合成方法所涉及的反应方程式如下：

本发明的有益效果是：本发明的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法操作简单，反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于控制，后处理简单，避免了使用剧毒品硫酸二甲酯，无毒无害，属绿色合成工艺，且产品质量稳定，纯度高，收率高适用于实验室及工业化生产。

具体实施方式

下面通过具体实施方案对本发明作进一步详细描述，但这些实施实例仅在于举例说明，并不对本发明的范围进行限定。

实施例1：