[发明专利]一种醋酸泼尼松及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体药物及其中间体的制备方法，特别涉及一种醋酸泼尼松及其中间体的制备方法。

背景技术

甾体类药物是销售额仅次于抗生素的世界第二大类药物，不同的甾体药物分子结构均由甾体激素中间体衍生而来。甾体激素中间体的传统生产方法包括植物提取皂素法，其对环境有害，反应产物结构不唯一且成本较高，不利于工业化生产。

甾体激素具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，是治疗风湿、心血管、淋巴白血病、细胞性脑炎、皮肤病、抗肿瘤和抢救危重病人的重要用药。其中，醋酸泼尼松是一种重要的甾体药物，其化学式为：

醋酸泼尼松主要用于各种急性严重细菌感染，严重过敏性疾病、胶原性疾病(红斑狼疮、结节性动脉周围炎等)、风湿病、类风湿性关节炎、肾病综合征、严重支气管哮喘、急性淋巴白血病、各种肾上腺皮质功能不全症等。

近年来，随着我国医药生产技术的不断进步，利用生物制造法选择性降解植物甾醇侧链生产甾体中间体雄烯二酮(4AD)的技术已非常成熟，而且植物性甾醇广泛存在于植物的根、茎、叶、果实和种子中，是植物细胞膜的组成部分，在所有来源于植物种子的油脂中都含有甾醇，目前利用最多的是谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇等。因植物性甾醇来源广泛，发酵技术成熟，使得4AD的制造成本比较低廉，特别是近年来，另一个甾体中间体双烯价格的不断上涨，相应地以4AD为原料来制备甾体药物具有较好的成本优势，同时，通过将4AD经过三步反应合成得到甾体药物的重要中间体17α-羟基黄体酮也已经工业化大生产，市面上有大量供应。

因此，有必要开拓出一种采用17α-羟基黄体酮为原料，解决醋酸泼尼松生产过程中的于 C11位羰基和1，2位双键的引入不理想的工艺难点，以满足医学发展的需要。

发明内容

针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明旨在提供一种醋酸泼尼松的制备方法，以大规模工业生产的17α-羟基黄体酮为原料，解决了醋酸泼尼松生产过程中的于C11位羰基和1，2位双键的引入不理想的工艺难点，同时，该工艺路线具有成本低廉，操作简单的特点，且可大大减少环境污染的压力。

为了达到上述目的，本发明提出如下技术方案：

一种醋酸泼尼松及其中间体的制备方法，以大规模工业生产的17α-羟基黄体酮为原料，首先通过混合微生物发酵法同时引入11位羟基和引入1，2位双键，先得到11α,17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮中间体；然后经过氧化反应，得到17α-羟基孕甾-1，4-二烯 -3,11,20-三酮，最后经上碘置换反应制得醋酸泼尼松，其具体技术路线如下所示：

上述醋酸泼尼松的制备方法，其具体步骤包括：

1)以17α-羟基黄体酮为原料通过混合微生物发酵，同时进行C_ll-羟化反应和C_1,2脱氢反应制备11α,17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮；

2)对11α,17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮进行戴斯-马丁试剂氧化，得到氧化反应产物17α-羟基孕甾-1，4-二烯-3,11,20-三酮；

3)对氧化反应产物进行上碘置换反应制得醋酸泼尼松。

作为优选，进一步，第一步中以17α-羟基黄体酮为原料通过生物发酵法制备11α,17 α-二羟基黄体酮的具体步骤为：

1)菌丝体培养

a)黑根霉菌丝培养

在摇瓶中加入培养基,接入黑根霉孢子,置于26℃,160rpm摇床,培养24-36h后,离心收集菌丝体，并在发酵罐扩大培养备用；

b)简单节杆菌菌体培养

在摇瓶中加入培养基,接入简单节杆菌,置于30℃,120rpm摇床中,培养24-36h后,离心收集菌体，并在发酵罐中扩大培养备用；

2)混合培养，得目标产物

在反应在pH为5～7、温度为20～35℃的水相缓冲溶液中进行静息细胞转化,首先将生长成熟的黑根霉菌丝体置于含有缓冲液的发酵罐中,以17α-羟基黄体酮为原料,采用水溶液悬浮溶液,搅拌,培养1-2d后,加入成熟的简单节杆菌菌体,继续转化3-5d后,薄层色谱分析，直至原料反应完全为止，分离提纯，得到目标产物11α,17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3,20- 二酮。

作为优选，进一步，第二步中进行戴斯-马丁试剂氧化的步骤为：

1)DMP氧化剂的制备