[发明专利]一种2‑正丁基‑4‑氯‑5‑甲酰基咪唑的制备方法

权利要求书

1.一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐在碱性条件下反应生成(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；

(b)将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护、关环、氯代和vilsemier reaction，然后重结晶得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。

2.如权利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤a：

戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐的反应摩尔比为1:1～1:2；

反应溶剂为1,4-二氧六环、DMSO、DMF、乙腈、甲苯中的一种或多种的混合；

碱为碳酸钠、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或DBU；

反应温度为20～100℃；

反应时间为2～20小时。

3.如权利要求2所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤a：

戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐的反应摩尔比为1:1；

反应溶剂为DMF；

碱为三乙胺；

反应温度为80℃；

反应时间为8小时。

4.如权利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中，所述的脱保护反应的反应溶剂为1,2-二氯乙烷，反应试剂为10％的三氟乙酸，反应时间为4～48小时。

5.如权利要求4所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中，所述的脱保护反应的反应时间为24小时。

6.如权利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中，所述的关环、氯代和vilsemier reaction的反应为(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护后，再加入甲苯，三氯氧磷，先升温至60～100℃，搅拌1～5h，再滴加入DMF，再次升温至100～120℃，后搅拌4～10小时。

7.如权利要求6所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中，所述的关环、氯代和vilsemier reaction的反应为(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护后，再加入甲苯，三氯氧磷，先升温至80℃，搅拌2h，再滴加入DMF，再次升温至105℃，后搅拌7小时。

8.如权利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中，所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷、甲醇、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、环己烷、石油醚的一种或多种的混合。

9.如权利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中，所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯正庚烷。

10.如权利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)将戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐加入到DMF，滴加三乙胺，升温至60℃，搅拌8小时，降温至室温，加水和乙酸乙酯，分液有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；

(b)将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯加入到10％的三氟乙酸1,2-二氯乙烷溶液中，室温搅拌24小时，反应完毕，蒸干，加入甲苯，三氯氧磷，升温至80℃，搅拌2小时，滴加入DMF，升温至105℃，搅拌7小时，反应完毕，降温至0℃，倒入氢氧化钠水溶液中，加入乙酸乙酯，分液，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干，用乙酸乙酯正庚烷重结晶，得2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。