[发明专利]一种乙基多杀菌素的化学合成方法

说明书

本发明提供一种乙基多杀菌素的化学合成方法。即将多杀菌素A水解，得到大环内酯，大环内酯经过选择性保护和脱保护，渐次与3‑乙氧基‑2,4‑二甲氧基鼠李糖和福乐糖胺反应，再经过选择性还原，最终得到乙基多杀菌素，对今后研究乙基多杀菌素的生产方法具有重要意义。

(一)技术领域

本发明涉及一种乙基多杀菌素的化学合成方法，属于化学合成技术领域。

(二)背景技术

乙基多杀菌素(Spinetoram，结构式如下所示)由美国陶氏益农公司开发于上世纪90年代开发，是多杀菌素的第二代产品。乙基多杀菌素属于大环内酯类杀虫剂，其分子结构包含一个独特的四核环骨架，9-、17-位分别连接3-乙氧基-2,4-二甲氧基鼠李糖和福乐糖胺。

乙基多杀菌素具有杀虫谱广、高效、低毒、低残留、对人和非靶标动物安全、对环境无毒害等优点，不仅已在水稻、小麦、玉米、棉花、蔬菜、果树、烟草、花卉等多种作物上施用，而且在家禽、宠物体外寄生虫的防治、粮食储存等应用上也显示了它的优越性(GreenChemistry and Engineering Conference.2008)。此外，乙基多杀菌素可通过多种途径组合快速降解，最终降解为二氧化碳、水和氮氧化合物(Advancing Sustainability ThroughGreen Chemistry and Engineering,2002,823:61-73)，不会对环境产生不利影响。相比于第一代产品——甲基多杀菌素(Spinosad)，乙基多杀菌素不但对蔬菜作物的杀虫效果明显，而且能有效防治水果和坚果等作物上的害虫，尤其是对梨果类果树上一种棘手的害虫——苹果蠢蛾有特效(J.Comput.Aided.Mol.Des.,2008,22:393-401)，于2008年获得美国总统绿色化学挑战奖。

目前，乙基多杀菌素是将多杀菌素J(Spinosyn J)和多杀菌素L(Spinosyn L)进行化学修饰所得(US 2008/0108800A1)。但是该方法中原料spinosyn J和spinosyn L的发酵产率低、分离困难、产品成本高，制约着乙基多杀菌素的发展与应用，因此研究新的乙基多杀菌素生产方法具有重要意义。本发明提供了一种化学合成方法制备乙基多杀菌素，为今后更深入的研究提供技术支持。

(三)发明内容

本发明提供一种乙基多杀菌素的化学合成方法，即将多杀菌素A(Spinosyn A)在酸性条件下水解(Journal of Antibiotics,1998,51(8):795-799)，得到大环内酯(Aglycone)和福乐糖胺；然后将大环内酯经过选择性保护和脱保护，渐次与3-乙氧基-2,4-二甲氧基鼠李糖和福乐糖胺反应，得到乙基多杀菌素类似物；再经过Pd/C催化还原，最终得到乙基多杀菌素。由大环内酯出发，七步合成乙基多杀菌素的总收率为14％，合成路线如下：

本发明提供的合成乙基多杀菌素的化学方法包括如下步骤：

(1)在超干二氯甲烷溶剂中、依次加入大环内酯(Aglycone)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)和4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)，混合液加热至回流，制得用TBDMS选择性保护9位羟基的9-位糖苷化衍生化物1；

(2)在-30℃～5℃下、二氯甲烷溶剂中，依次加入化合物1、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(TIPSOTf)和2,6-二甲基吡啶，混合液低温反应3小时，制得17-位羟基被TIPS保护的衍生物2；

(3)在四氢呋喃中，用醋酸水溶液选择性脱除化合物2的9-位羟基保护基TBDMS，制得9-位羟基裸露的大环内酯衍生物3。

(4)在丙酮、室温条件下，以碳酸钾为缚酸剂，利用2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰氯活化自制的3-乙氧基-2,4-二甲氧基鼠李糖的1位羟基，制得糖苷配体4；