[发明专利]一种微波催化合成双环铂的方法

说明书

本发明公开了一种微波催化合成双环铂的方法，它是将卡铂与相应比例的1，1‑环丁烷二羧酸和溶剂混合；所述卡铂：1，1‑环丁烷二羧酸的摩尔比为1：1～1.5，在微波中反应9分钟，控温在30℃，然后在35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤滤饼，真空干燥后得双环铂。本发明公开的方法具有操作方便，反应条件温和，反应时间短，再现性高以及产品纯度高的优点。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种微波催化制备抗肿瘤衍生物的新方法，该抗肿瘤药物是一种双二羧酸二胺配铂复合物 ,被命名为双环铂。

背景技术

自1969年Barnett Rosenberg发现顺铂的抗肿瘤作用后，顺铂作为一种抗肿瘤药物已经被广泛应用于临床医学中。这类药物虽然对例如泌尿生殖器癌，鼻咽癌，头孢圆形癌以及肺癌等癌症具有治疗效果，但药物具有毒性，会产生严重的副作用。一些不良影响如肾毒性、神经毒性、耳毒性、恶心和呕吐等都制约了其剂量与长期使用。而作为第二代铂类似物抗肿瘤药物之一的卡铂，其具有类似于顺铂的抗肿瘤范围并且容易产生交叉抗药性。卡铂的抗肿瘤效果稍逊于顺铂。虽然卡铂的毒性以及相关的副作显著小于顺铂，但卡铂不能作为水溶液稳定存在，且卡铂仍然对骨髓抑制有副作用。这些缺点都限制了卡铂的应用。

而杨旭清等人设计并制造的双环铂( DCP ) 首次报道于美国专利6 ,699 ,901中，专利中公开了双环铂的化学结构与制备方法。双环铂是由卡铂与1 ,1-环丁烷二羧酸通过氢键连接形成的超分子。临床前研究表明，双环铂克服了卡铂不能在水溶液中稳定存在的问题，同时保持了卡铂的抗癌作用。双环铂是一类全新的笼状化合物，具有化学结构稳定、抗癌效果确切、靶向性好、毒副作用低等优点。双环铂临床研究揭示，双环铂比前2代铂类抗癌药物相比，对一些恶性肿瘤有更好的效能和低的毒性；

双环铂的化学结构如结构式I所示：

双环铂的晶体结构已被确定并已在文献(Yang X .et al .,Structural studiesof dicycloplatin-an antitumor supramolecule .Science China Chemistry ,40( 5 ):485-491( 2010 ))中报道。该文献表明双环铂是由卡铂与1 ,1-环丁烷二羧酸盐组成的共晶。

双环铂首次报道于美国专利 US 6 ,699 ,901,专利中公开了的化学结构与制备方法。制备方法为将卡铂溶于水中，加入 1 ,1-环丁烷二羧酸后进行反应，然后经过减压蒸馏，过滤，乙醇洗涤等步骤得到双环铂。由于这个专利中没有给出反应时间，所以单纯按照这个专利方法以及通常的反应思路则得不到所需的双环铂，而是卡铂与1 ,1-环丁烷二羧酸的混合物。US 6 ,699 ,901的发明人在其专利中也证实这个方法得到的是个混合物，得不到双环铂。

双环铂是由一分子卡铂和一分子1 ,1-环丁烷二羧酸反应，利用分子间氢键结合生成的超分子化合物。这样的超分子化合物有别于一般的有机化合物的键合方式。一般的有机化合物各个原子之间的连接是有机共价键的连接，而双环铂是卡铂与1 ,1-环丁烷二羧酸以氢键的方式进行的连接，即是一个超分子化合物。氢键超分子化合物的氢键键能不强，不如一般的共价键稳定，所以其合成也与一般的有机化合物的合成有所不同。

超分子的制备通常是在一定的温度下，采用长时间的静置而得到。如CN104693245A 制备双环铂的方法,是将卡铂与1 ,1-环丁烷二羧酸按照1:1摩尔比加入水中,在大于0℃且小于等于60℃的温度下避光静置3～ 9天,这种方法反应时间过长，设备利用率很低，效率低下。

CN106132408A提供的制备双环铂的方法是将卡铂与相应比例的 1 ,1-环丁烷二羧酸以及溶剂在室温下混合形成悬浮液，然后逐渐冷却到5℃，反应时间为5～20小时，然后蒸发溶剂和或冷却该固体。这个方法对比CN104693245A的方法，反应时间上已经有很大程度的缩短，但是还是显得时间过长，而且需要防止卡铂与双环铂共沉淀。