[发明专利]重组的长效人生长激素融合蛋白及其制备和用途

说明书

本发明提供了重组的长效人生长激素融合蛋白及其制备和用途。具体地，本发明提供一种融合蛋白，所述的融合蛋白具有式I所示的结构：式中，X为生长激素元件；Y1和Y2各自独立为Fc元件；L为无或连接肽；“‑”为共价键(如肽键)；“…”表示n个位于Y1和Y2之间的链间二硫键，其中n为1、2、3、4、5或6，

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地，涉及重组的长效人生长激素融合蛋白及其制备和用途。

背景技术

生长激素(HGH)是一种肽类激素，它是由垂体中的生长激素细胞合成、存储和分泌。生长激素分子是由191个氨基酸残基构成，相对分子质量22124道尔顿。生长激素与其生长激素受体(hGHR)在靶细胞表面结合，激活生物反应。

生长激素可以促进动物和人的发育以及细胞的增殖。生长激素的一个主要生理作用是对人体各种组织尤其是蛋白质有促进合成作用，能刺激骨关节软骨和骨骺软骨生长，因而能增高。人体一旦缺乏生长激素就导致生长停滞。

目前临床上，生长激素被用于治疗儿童生长迟缓和成人的生长激素不足。此外，近年来生长激素在美容和抗衰老方面也有了应用，经实验证实生长激素确实能够使体内脂肪重新分泌，会让皮下弹性组织中的粘多糖增加，使皮肤变得坚实有弹性。

在临床应用时，由于生长激素在人体内半衰期很短，半衰期大约2小时，所以治疗用药需要皮下注射每天一针，而且给药周期长(例如可高达约6个月以上)。频繁的注射生长激素会给患者带来不便，用药成本也比较昂贵。为了解决这一问题，开发长效化的重组人生长激素是十分必要的。

目前国内外重组人生长激素已有多个产品上市，例如健豪宁、Nutropin、NORDITROPIN、赛增、安苏萌等。然而，这些用药均为短效产品，病人需要每天注射。

为了开发长效GH，已经尝试开发不同结构的经修饰或经改造的GH，例如PEG化的GH或GH融合蛋白。然而，这些经修饰或经改造的GH的性能仍难以令人满意，存在一些明显的缺点：例如长效性较低(难以达到1周用药一次或更高的长效性)、或活性较低。例如，以PEG(聚乙二醇)化生长激素为例，生长激素通过聚乙二醇修饰后虽然能够明显提高药物半衰期使其长效化，但生长激素在PEG化生产过程中往往会造成活性损失，使得生长激素比活降低。此外，PEG化生长激素还会降低激素对受体的亲和力。

综上所述，为了方便在临床上长期使用和提高疗效，本领域迫切需要开发新型的长效且高活性的生长激素产品。

发明内容

本发明的目的就是提供一种新型的、长效且高活性的生长激素产品及其制法和用途。

在本发明的第一方面，提供了一种融合蛋白，所述的融合蛋白具有式I所示的结构：

式中，

X为生长激素元件；

Y1和Y2各自独立为Fc元件；

L为无或连接肽；

“-”为共价键(如肽键)；

“…”表示n个位于Y1和Y2之间的链间二硫键，其中n为1、2、3、4、5或6。

在另一优选例中，所述的L为长度为m个氨基酸的连接肽，其中m为1-80的正整数。

在另一优选例中，m为2-50，较佳地m为3-30(如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)。