[发明专利]制备特考韦瑞的方法

说明书

本发明公开了制备特考韦瑞的方法。具体地，本发明公开了制备用于治疗或预防病毒感染以及与其相关的疾病，特别是由所述正痘病毒属引起的那些病毒感染和相关疾病的特考韦瑞的方法。

本申请为国际申请PCT/US2013/054816于2015年2月12日进入中国国家阶段、申请号为201380042923.7、发明名称为“制备特考韦瑞的方法”的分案申请。

相关申请的交叉引用：

本申请要求2012年8月16日提交的美国临时专利申请No.61/683,905的权益，所述专利的公开内容据此通过引用全部并入。

技术领域

本文描述了制备用于治疗或预防病毒感染以及与其相关的疾病，特别是由所述正痘病毒属引起的那些病毒感染和相关疾病的特考韦瑞的方法。特考韦瑞(的专有名称)的化学名称为N-[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺。

背景技术

正痘病毒属(正痘病毒科(Orthopoxviridae))为痘病毒科家族和脊椎动物痘病毒亚科(Choropoxivirinae)亚家族的成员。该属由在人类和动物群体中引起重要疾病的许多病毒组成。正痘病毒属中的病毒包括牛痘、猴痘、牛痘(viccinia)和天花(痘症)，它们都可感染人类。

痘症(天花)病毒为特别重要的。最近对将天花病毒用作生物武器的关注已经强调了开发靶向正痘病毒属的小分子治疗剂的必要性。天花病毒(Variola virus)为高度可传染的并且在人体中引起导致高死亡率的严重疾病(Henderson等.(1999)JAMA.281:2127-2137)。另外，存在天花病毒用作生物武器的先例。在法国人和印第安人战争期间(1754-1765)，为了引发流行病，英国士兵给美国印第安人分发天花患者使用过的毛毯(Stern,E.W.和Stern,A.E.1945.The effect of smallpox on the destiny of theAmerindian.Boston)。所引起的爆发导致在一些印第安人部落中的死亡率为50％(Stern,E.W.和Stern,A.E.)。最近，苏维埃政府启动了一个项目，生产在雾化悬浮液中的强毒武器化形式的天花(Henderson,同上)。更关注的为观察到已经开发的痘病毒的重组形式在接种的动物中具有引发疾病的潜能(Jackson等.(2001)J.Virol.,75:1205-1210)。

天花疫苗项目在1972年终止；因此，许多个体不再对天花感染免疫。即使接种过的个体可能也不再受到完全地保护，特别是对病毒的强毒株或重组株(Downie和McCarthy.(1958)J Hyg.56:479-487；Jackson,同上)。因此，如果天花病毒被有意地或意外地再引入人群，则死亡率将为高的。

天花病毒天然经由雾化液滴传播至呼吸道粘膜，在那里的淋巴组织中的复制产生持续1-3天的无症状感染。病毒通过淋巴向皮肤散播，在那里的小的真皮血管中进行复制以及随后感染和使相邻表皮细胞发生溶胞，产生皮肤损伤(Moss,B.(1990)Poxviridae andTheir Replication,2079-2111.于B.N.Fields和D.M.Knipe(编辑),FieldsVirology.Raven Press,Ltd.,New York)。两种形式的疾病与天花病毒感染相关；重型天花，最常见的疾病形式，其产生30％的死亡率，和轻型天花，其流行率较低并且很少导致死亡(<1％)。死亡为散播的血管内凝血、低血压和心血管性虚脱的结果，其可通过天花的罕见出血性类型的凝血缺陷而加剧(Moss,同上)。

最近猴痘病毒的爆发加强了对开发靶向正痘病毒属的病毒的小分子治疗剂的需求。猴痘在美国的出现表示新兴的感染。猴痘和天花在人类引起相似的疾病，然而，猴痘的死亡率较低(1％)。