[发明专利]一种5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑苄基‑5‑N杂螺[2.4]庚烷‑1‑羧酸的制备方法，所述制备方法为：1‑苄基‑3‑羟基吡咯烷经过一系列斯文氧化反应、维蒂希反应、硫叶立德反应、水解反应最终制得所述5‑苄基‑5‑N杂螺[2.4]庚烷‑1‑羧酸。本发明方法利用双键与硫叶立德反应形成三元环，便宜易得的原料，温和的条件，简单的操作方式使得工业化的可能性大大增强。

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种以1-苄基-3羟基吡咯烷为原料，经过斯文氧化、维蒂希反应、成环、水解过程制备5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸的方法。

背景技术

三元环化合物广泛应用于医药中间体中，由于三元环键角成60°，张力较大，反应过程中不能用温度较高或加氢的条件形成三元环。在实验室中，通常使用卡宾与烯键的反应生成三元环，卡宾的生成方法有三种，1)卤仿化合物和强碱发生反应；2)重氮化合物与铑或铜催化剂发生反应；3)二碘甲烷与锌铜齐发生反应。

在该化合物的合成报道中，有文献使用了重氮乙酸乙酯与铜催化剂形成卡宾，然后与烯键发生【1+2】成环反应，生成中间体，此方法中使用的重氮乙酸乙酯是剧毒品，1)试剂在加热情况下会引起分解和爆炸，还会自动分解出有毒物质；2)有毒，具有渗诈性，即使减压蒸馏，亦有爆炸危险；3)受高热能引起爆炸，遇明火能燃烧，接触酸或酸气能产生有毒气体。其他两种方法生成卡宾然后与烯键发生反应成环的方式均不适合此化合物的合成。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸的制备方法。本发明方法利用双键与硫叶立德反应形成三元环，便宜易得的原料，温和的条件，简单的操作方式使得工业化的可能性大大增强。

本发明的技术方案如下：

一种5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)1-苄基-3-羟基吡咯烷经过斯文氧化反应制得1-苄基-3-羰基吡咯烷；

(2)步骤(1)制得的1-苄基-3-羰基吡咯烷经过维蒂希反应制得2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯；

(3)步骤(2)制得2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯与硫叶立德反应制得2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯；

(4)步骤(3)制得的2-(5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷)乙酸乙酯发生水解反应制得所述5-苄基-5-N杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸。

步骤(1)中所述斯文氧化反应的过程为：

①将草酰氯滴加到二氯甲烷中，搅拌，冷却到-65℃以下，滴加DMSO在DCM中的溶液，温度保持在-65℃，加完后搅拌半小时；

②滴加1-苄基-3-羟基吡咯烷的DCM溶液，保持-65℃，滴加完毕，TCL跟踪监测，反应2h，反应完全后，在-65℃下，滴加Et3N，温度控制在-65℃，加毕，搅拌半小时；

③然后温度升至0℃，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，干燥，旋干得所述1-苄基-3-羰基吡咯烷。

所述草酰氯与1-苄基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为2:1；所述草酰氯与DMSO的摩尔比为1:1。

步骤(2)中所述维蒂希反应过程为：

将乙基磷酰基乙酸二甲酯加入到四氢呋喃中，搅拌，冷却到-5℃以下，分批次加入氢化钠，搅拌半小时后滴加1-苄基-3-羰基吡咯烷的四氢呋喃溶液，加毕，升至室温，TCL跟踪监测，反应1h，反应完用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥，旋干得到所述2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)乙酸乙酯。