[发明专利]一种用于多模态诊疗一体化的纳米体系及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种用于多模态诊疗一体化的纳米体系制备方法，采用原位生长纳米金修饰的稀土上转换纳米粒子方法，将柠檬酸具有核壳结构的油溶性上转换发光纳米粒子配体交换改性为水溶性，纳米粒子表面进行柠檬酸配体修饰；通过原位晶体生长的方法，在其表面均匀生长纳米金颗粒，得到原位生长纳米金修饰的上转换发光纳米粒子；将含有腙键和硫醇的聚乙二醇‑盐酸阿霉素链接到纳米金表面，即得到稀土上转换纳米体系。本发明还提供了纳米体系及其应用。本发明提供的纳米体系尺寸均一、稳定性好、生物相容性好，同时具有化疗和光热理疗的作用，可应用于上转换荧光成像、磁共振成像、抗癌药物输送和癌症的光热理疗等领域。

技术领域

本发明涉及纳米生物材料技术领域，具体涉及一种用于多模态诊疗一体化的纳米体系及其制备方法与应用。

背景技术

近些年来，荧光成像已经成为光学成像技术中的研究热点之一，这是由于荧光成像具有灵敏度高、对细胞和生物组织无损伤等优点。其中，稀土掺杂上转换发光纳米材料作为一种新型的荧光材料引起了人们的广泛关注，这是因为它通常是采用低能光激发(通常是近红外光980nm、808nm)，发射出高能光(红光、绿光、近红外光800nm)，这些优点可以消除生物背景荧光干扰。虽然，近红外激发的荧光成像从细胞到组织再到活体小动物都有很高的灵敏度，但毕竟其在组织中穿透深度是有限的，无法实现深层次组织和大动物的荧光成像。而磁共振成像(MRI)能够对组织进行三维成像，无穿透深度的限制，并且具有良好的空间分辨率。然而，MRI成像的灵敏度不够高，很难进行细胞和组织层次的成像。因此，将荧光成像和磁共振成像结合在一起，就可以同时实现成像的高灵敏度和高分辨率的结合。Gd元素作为稀土元素的一种，既可以作为上转换的基质材料，同时，由于Gd具有7个未成对的f电子，具有很好的顺磁性，被广泛应用于T₁加权磁共振成像。因此，开发具有近红外荧光成像和MRI双模式成像探针将具有非常重要的意义。

在癌症诊疗技术领域，基于抗癌药物的化疗是有效的治疗手段之一。目前抗癌药物输送系统研究的热点主要集中在新型介孔纳米材料，但是由于这类纳米材料合成重复性不好、结构可控性差、药物负载率低、无靶向释放等缺点，限制了其在生物领域的应用。因此，有必要去发展其他类型的药物输送系统。其中，由于聚乙二醇良好的水溶性和生物相容性，基于pH响应的聚乙二醇的抗癌药物输送系统的巨大应用前景不容忽视。然而单一的治疗手段还不能满足现在癌症治疗的需求，所以将光热理疗与化疗相结合的协同双模态治疗手段，将大大提高癌症治疗的效果。但是，目前尚没有合适的材料及技术，能够实现这一要求。

发明内容

本发明的目的在于，是针对现有技术中的不足，提供一种用于多模态诊疗一体化的原位生长纳米金修饰的稀土上转换纳米体系，实现多模式诊断和多模式治疗一体化，即荧光成像、磁共振成像、抗癌药物输送和光热理疗的一体化。

本发明的目的还在于，还提供该用于多模态诊疗一体化的高效制备方法与应用。

本发明提供的纳米金修饰的稀土上转换纳米体系，可以实现将多模式的成像用于癌症疾病的诊断，并与多模式的治疗结合在一起，从而发展多模态诊断、治疗一体化，其对于癌症的协同化疗和光热理疗的技术推动作用是非常显著的。

本发明的修饰材料采用了纳米金晶体，在其他组分及制备工艺的配合下，使其不仅具有良好的生物相容性，并且具有较高的光热转换效率，成为了高效的光热转换剂，使其在原有的增强探针表面固定密度、及倍增效用之外，大幅提高了光热转换效果。

本发明的重点在于，采用配体交换的方法，用柠檬酸将具有核壳结构的油溶性上转换发光纳米粒子改性为水溶性，同时纳米粒子表面修饰有柠檬酸配体修饰；在室温下，通过原位晶体生长的方法，在其表面均匀生长纳米金晶体，得到原位生长纳米金修饰的上转换发光纳米粒子；最后，将含有腙键和硫醇的聚乙二醇-盐酸阿霉素链接到纳米金表面，即得到同时具有化疗和光热理疗协同作用的稀土上转换纳米体系。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：