[发明专利]冬凌草甲素在制备抗心肌重构药物中的用途

说明书

本发明提供了冬凌草甲素在制备抗心肌重构药物中的用途，以及以冬凌草甲素作为唯一有效成分或主要有效成分的抗心肌重构药物。本发明提供了冬凌草甲素新的药用用途——制备抗心肌重构药物，提出冬凌草甲素可减轻心肌重构，可以抑制或者延缓压力负荷引起的心肌细胞肥大、心肌间质纤维化，对心脏起保护作用，防止心功能恶化，具有抗心肌重构效果显著、心脏毒性小等优点。

技术领域

本发明涉及医药和细胞生物学技术领域，特别涉及冬凌草甲素在制备抗心肌重构药物中的用途。

背景技术

心血管疾病是全球公共卫生的重大问题，据统计，2014年中国心血管病死亡率仍居各种疾病之首，高于肿瘤及其他疾病；随着诊疗水平提高，加上人口老龄化及国民心血管危险因素的普遍暴露，我国心血管病带病生存人群数量增加，心血管病负担持续快速加重，而现存心血管疾病的药物或介入治疗各有其弊端，亟待寻求新型防治心血管疾病的药物。

临床和基础研究均证实，心血管疾病进展中，心肌重构是心功能由代偿向失代偿演变，最终发生心力衰竭的基础与核心机制。心肌重构(Cardiac Remodeling，CR)，是心脏为适应长期存在的损伤因素而做出的慢性代偿性改变。重构心肌从组织形态到功能代谢等均呈现异常，主要表现为：形态功能上，室壁厚度增加、僵硬且运动不协调，心泵功能减弱；细胞水平上，心肌细胞肥大、排列紊乱、核质比增加，细胞外基质中胶原过度沉积，间质纤维化；分子水平上，胚胎基因重新启动转录，代谢相关通路蛋白表达与磷酸化修饰水平改变。已有多组学的研究和动物实验证实，蛋白激酶B(PKB，又称AKT)，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)等多个基因及其上下游通路与心肌重构发生发展有密切联系。目前临床应用的抗心肌重构药物多作用于降低交感神经兴奋性、抑制肾素-血管紧张素系统激活，但均不能完全阻断压力或神经体液负荷下的心肌重构。

冬凌草甲素(Oridonin,Ori)，是从冬凌草等唇形科植物中提取出的天然二萜类化合物，其生物利用度高、性质稳定，有多种较便捷的提取方法，具有临床使用的潜在价值。目前关于冬凌草甲素的研究集中于其对多种肿瘤细胞的抗增殖和促凋亡作用：有防治胃癌的研究证实，冬凌草甲素通过细胞周期蛋白p53和半胱天冬蛋白酶-3(caspase-3)途径，发挥抗癌作用；有研究将冬凌草甲素应用于前列腺癌，发现其作用于天然免疫相关的信号通路，对前列腺癌起保护作用；Bu等人在胰腺癌细胞相关研究中报道了冬凌草甲素通过丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(MAPK)通路介导caspase激活，促进癌细胞凋亡。心肌细胞作为终末分化细胞，其细胞周期、代谢模式、信号转导通路与肿瘤细胞有很大区别，目前尚未有冬凌草甲素用于心肌重构药物的研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术存在的不足而提供冬凌草甲素在制备抗心肌重构药物中的用途，抑制压力过负荷引起的心肌细胞肥大、心肌间质纤维化，具有抗心肌重构效果显著、心脏毒性小等优点。

本发明为解决上述提出的问题所采用的技术方案为：

冬凌草甲素在制备抗心肌重构药物中的用途。冬凌草甲素的分子式C₂₀H₂₈O₆，分子量364.44，结构如式1所示。

进一步地，冬凌草甲素在制备抗心肌重构药物中的用途中，冬凌草甲素应用于心肌细胞的安全剂量范围以对心肌细胞没有明显细胞毒性作用为原则。优选地，冬凌草甲素加入体外培养的心肌细胞的培养液中，抑制刺激条件下心肌细胞的肥大，所述的冬凌草甲素的药物浓度在5-50μM为安全剂量范围。

进一步地，冬凌草甲素在制备抗心肌重构药物中的用途中，冬凌草甲素在小鼠中的应用量按20-50mg/kg体重量灌胃给药。