[发明专利]基于蛋白-配体相互作用指纹图谱的药物靶标预测方法

权利要求书

1.一种基于蛋白-配体相互作用指纹图谱的药物靶标预测方法，其特征在于：收集大量的多样化的靶标与配体复合物晶体结构，将这种靶标与配体复合物晶体结构简称为复合物，针对每个复合物构建一个参考蛋白-配体相互作用指纹图谱模型，采用分子对接预测给定药物与每个靶标的可能结合模式，建立药物与靶标的相互作用指纹图谱模型，计算这些指纹图谱与参考相互作用指纹图谱模型的相似性以及药物与靶标的亲和力，综合对接打分、指纹谱图相似性和亲和力大小对靶标库的靶标进行排序，输出该药物潜在的靶标；

预测按照如下进行：

(1)首先收集药物靶标，建立药物靶标信息库，通过蛋白质晶体结构数据库，收集所有药物靶标与小分子化合物复合物晶体结构，并根据复合物结构建立活性位点数据库；

(2)根据药物靶标活性位点数据库，利用蛋白-配体相互作用指纹图谱方法，分析所有收集的复合物晶体结构中蛋白与小分子化合物的相互作用特征，建立参考相互作用指纹图谱模型库；

(3)采用分子对接方法，预测给定药物或化合物与所有靶标的可能的作用模式，据此建立药物与靶标的相互作用指纹图谱模型；

(4)计算这些指纹图谱与参考相互作用指纹图谱模型的相似性，并根据相似性值确定药物与靶标的作用模式；

(5)对获得的作用模式，利用蛋白-配体亲和力预测方法预测药物与靶标的亲和力大小；

(6)根据对接打分、指纹谱图相似性和亲和力值，计算综合评价指标Cvalue，并根据Cvalue值对靶标库的所有靶标进行排序，输出给定药物的潜在靶标列表。

2.如权利要求1所述的基于蛋白-配体相互作用指纹图谱的药物靶标预测方法，其特征在于：

药物靶标预测的具体步骤是：

(1)靶标信息库与活性位点数据库的构建：

从TTD、PubMed、PDBbind、ChEMBL、PDB公共免费数据库收集药物靶标的名称、生物类别、相关疾病及药物研发相关信息，建立药物靶标信息库；针对每一个靶标，从蛋白质晶体结构PDB数据库中，收集该靶标-化合物复合物晶体结构，所有结构的精度高于2.5埃，若同一个靶标存在多个复合物晶体结构，选择其中包含不同类别的小分子复合物结构；根据收集的复合物晶体结构，利用脚本程序自动构建活性位点数据库；

(2)参考相互作用指纹图谱模型库的构建：

根据收集的蛋白-化合物复合物晶体结构和活性位点数据库，利用IFP-Analyses软件，分析每个复合物中蛋白质-化合物的相互作用，构建参考相互作用指纹图谱模型数据库；

(3)给定药物与靶标的相互作用指纹图谱模型的计算：

采用分子对接方法预测给定药物或化合物与靶标库中所有靶标的相互作用模式，给定药物与每个靶标将生成10个可能的相互作用模式；针对每一种作用模式，按照参考相互作用指纹图谱的计算方法，计算该作用模式下给定药物与靶标相互作用指纹图谱模型，同样存储为.ifp格式文件；

(4)给定药物的预测的相互作用指纹图谱与参考相互作用指纹图谱模型的相似度计算：

对给定药物与每一个靶标的10个预测的相互作用模式，逐一计算其对应的相互作用指纹图谱与参考相互作用指纹图谱模型的相似度，相似度按照以下公式(I)进行计算：

公式(I)中IFPscore是给定药物的相互作用指纹图谱与参考相互作用指纹图谱的相似性值；D_i是给定药物的相互作用指纹图谱中赋值为“1”的总数目；R_i是参考相互作用指纹图谱中赋值为“1”的总数目；C_i是给定药物的相互作用指纹图谱与参考相互作用指纹图谱中赋值均为“1”的总数目；W_i是对应指纹图谱中每一种相互作用类别的权重；

(5)给定药物与靶标亲和力预测：

对于每个靶标，根据以上计算获得的指纹图谱相似度，输出相似度最高时对应的药物与靶标的作用模式；对这样的药物与靶标的作用模式，采用ID-Score程序进行亲和力预测，输出亲和力预测值IDscore；

(6)靶标的综合排序：

根据分子对接打分、指纹谱图相似度和亲和力预测值计算综合指标Cvalue，

并根据Cvalue对靶标进行排序，Cvalue按照公式(II)进行计算；

公式(II)中：IFPscore为指纹图谱相似性值，Dscore为分子对接打分值，IDscore为亲和力预测值；μ₁表示所有靶标对应的指纹图谱相似性值平均值，μ₂表示所有靶标对应的分子对接打分值平均值，μ₃表示所有靶标对应的亲和力预测值平均值；σ₁表示所有靶标对应的指纹图谱相似性值的标准方差值，σ₂表示所有靶标对应的分子对接打分值标准方差值，σ₃表示所有靶标对应的亲和力预测值的标准方差值；w₁表示指纹图谱相似性值的权重，w₂表示分子对接打分值的权重，w₃表示亲和力预测值的权重。