[发明专利]一种黄芩素酚羟基醚化衍生物、其药物组合物及其应用

说明书

本发明一种黄芩素酚羟基醚化衍生物、其药物组合物及其应用，属于医药化学制剂技术领域。所述黄芩素酚羟基醚化衍生物为结构式Ⅰ所示的化合物及其非毒性药学上可接受的盐。所述药物组合物包括活性成分一种黄芩素酚羟基醚化衍生物和药学上可接受的载体。所述一种黄芩素酚羟基醚化衍生物以及含有活性成分为一种黄芩素酚羟基醚化衍生物的药物组合物在制备抑制神经氨酸酶活性流感防治药物中的用途。本发明具有以下优点：所述的黄芩素酚羟基醚化衍生物能够抑制I型神经氨酸酶活性，进而发挥抗H1N1流感病毒的作用，对治疗甲型流行性感冒具有良好的前景；合成工艺简洁，实施较为方便，反应条件稳定可控，工艺易于推广应用。

技术领域

本发明属于医药化学制剂技术领域，涉及一种黄芩素酚羟基醚化衍生物、其药物组合物及其应用；具体涉及新型黄芩素酚羟基醚化衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐、含有上述黄芩素衍生物作为活性成分的药物组合物，以及上述化合物或含该成分的药物组合物在制备具有神经氨酸酶抑制活性的抗流感药物方面的用途。

背景技术

甲型流感病毒具有高度的感染性、流行性与变异性，可引发呼吸系统疾病并致死。具有高致病性的甲型流感病毒亚型主要包括：H1N1、H5N1、H7N9等。其中“H”、“N”分别代表流感病毒表面的两种抗原—血球凝集素(Hemagglutinin)与神经氨酸酶 (Neuraminidase)，字母后数字则代表流感病毒抗原的不同亚型。

神经氨酸酶是一种表面糖蛋白抗原，可作为甲型流感病毒亚型识别的生物标记物表达于病毒表面。对神经氨酸酶功能的抑制，能够阻止流感病毒在宿主体内的复制和感染过程，缓解流感临床症状，是控制流感病毒扩散、防治流感病毒感染的有效途径。1999 年，两种流感病毒神经氨酸酶抑制药物——扎那米韦(Zanamivir)及奥司他韦(Oseltamivir)，相继被美国FDA批准上市；2013年，另一种神经氨酸酶抑制药物帕拉米韦(Peramivir)在国内获批。神经氨酸酶抑制药在临床上已被广泛应用，可有效控制流感病毒感染。然而，鉴于流感病毒的高危害性与强变异性，研发防治甲型流感的新型神经氨酸酶抑制剂，仍十分必要。

发明内容

有报道称，黄酮类化合物黄芩素及其衍生物，对流感病毒具有一定的抑制作用。在此基础上，本专利发明人设计合成了一系列结构新颖的黄芩素酚羟基醚化衍生物，以I 型神经氨酸酶为作用靶点，旨在发挥对流感病毒H1N1的防治作用(N1即指该流感病毒表面含I型神经氨酸酶抗原)。化合物结构通式如下：

结构式Ⅰ中：

R₁和R₂分别为H或-(CH₂)_n-R₃，但二者不可同时为H或同时为-(CH₂)_n-R₃；

当R₁为H时，R₃为C₂-C₅的直链烷基或支链烷基或-COOR₄或-CONHR₅或-NH₂中的一种；

当R₂为H时，R₃为C₃或C₅的直链烷基或支链烷基或-COOR₄或-CONHR₅或-NH₂中的一种；其中，R₄、R₅可分别为H或C₁-C₃的直链烷基或支链烷基中的一种；

当R₃为直链烷基或支链烷基时，n值为0；

当R₃为-COOR₄或-CONHR₅时，n值为1至4；