[发明专利]新型嘌呤衍生物类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途

说明书

本发明属于医药化工领域，涉及对哺乳动物mTOR信号通路具有抑制作用的通式I化合物及其可药用的盐或水合物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；通式I化合物的制备方法：包含通式I化合物或其可药用盐或水合物的药物组合物；通式I化合物或其可药用盐或水合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动由于mTOR通路信号异常表达导致的疾病。

技术领域

本发明涉及嘌呤衍生物类化合物，用于抗肿瘤药物领域以及mTOR通路信号失常导致的相关疾病。本发明还涉及这些化合物的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。

背景技术

mTOR是一种具有高分子量(289kDa)的丝/苏氨酸蛋白激酶，它参与了细胞的生长、增殖、分化、蛋白合成、转录、代谢、自噬、衰老、干细胞内稳态、肿瘤形成、脂质合成等进程。当细胞受到外界营养因子或生长因子信号刺激时，胞内mTOR可以激活下游一些相关靶蛋白，进而对整个细胞的代谢与生长进行正向或负向调控。mTOR根据组成成分不同可被分为mTORC1 和mTORC2两个亚型：mTORC1由mTOR、PRAS40、mLST8以及Raptor组成，不同的是，mTORC2由mTOR、mSIN1、PROTOR、mLST8以及Rictor组成。mTORC1能通过磷酸化作用激活核糖体蛋白S6激酶(Ribosomal protein S6 kinase，p70S6K)和启动因子4E结合蛋白1(Initiation factor 4E binding protein 1，4EBP1)来影响下游营养素、生长因子和细胞素的转录和翻译，因此 mTORC1在细胞生长、凋亡和代谢中扮演至关重要的角色。mTORC2能使Akt 磷酸化并且还参与包括细胞存活和细胞构架等多个功能的调控过程。由于组成成分不同，mTORC1和mTORC2具有不用的生物调节途径，二者相互配合共同调控细胞周期进程。

抑制mTOR信号通路可有效抑制下游S6K1和4EBP1的活性，将肿瘤干细胞的生长周期阻滞在G₁期，从而减缓肿瘤细胞的生长增殖进程，因此，mTOR 抑制剂在抗肿瘤干细胞方面具有巨大应用潜力，各类mTOR抑制剂已被广泛地应用于治疗多种恶性肿瘤。

发明内容

本发明的目的是寻找并开发具有抑制mTOR通路信号功能的新型化合物，用于治疗和预防各种与mTOR信号异常相关的疾病。

研究发现，具有下面通式I的化合物具有抑制mTOR过度激活的作用，因此可以用于治疗和预防与mTOR信号异常相关的各种疾病。

本发明所描述的化合物选择嘌呤结构为母环，并在嘌呤的2位引入吗啉环，9位引入4-甲基四氢吡喃环结构，增加了化合物与mTOR的结合能力。这些化合物结构新颖，对正常细胞毒性较弱，并且与已报到的雷帕霉素等mTOR 通路抑制剂相比，具有更高的对肿瘤细胞增殖抑制能力。

一方面，本发明涉及通式I的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物。

本发明涉及式I化合物

其中：

X、Y各自独立选自C、S、O、N和Se原子；

D、F各自独立的选自C和N原子；

E为C₁-C₆烷基；

A、U、V、W各自独立的选自C或N原子；