[发明专利]化合物及其在治疗白内障中的应用

说明书

本发明公开了一种化合物及其在治疗白内障中的应用。所述化合物的结构式如式Ⅰ所示。式Ⅰ所示化合物、其前药或其药学上可接受的盐可用于阻止、缓解或者逆转晶状体蛋白在细胞内的聚集；在晶状体细胞中，90％以上的蛋白组分是晶状体蛋白(crystallin，CRY)，包括α‑、β‑和γ‑CRY三个家族，而晶状体蛋白发生突变后，会引发细胞内的蛋白聚集，导致白内障疾病，本发明将选取α‑CRY家族突变体αA‑Y118D、αB‑R120G、β‑CRY家族突变体βB2‑V187E、γ‑CRY家族突变体γC‑G129C和γD‑W43R为白内障疾病的研究模型检测了本发明化合物的效果。本发明提供的具有新颖结构的小分子，与现有的小分子(如C29，Science,350,674)相比，在抑制细胞内晶状体蛋白突变导致的蛋白聚集具有更好的活性，且提高药物的可被机体吸收性，并且对正常晶状体细胞没有毒副作用。

技术领域

本发明涉及一种化合物及其在治疗白内障中的应用，属于生物医药领域。

背景技术

晶状体是眼球屈光系统的重要组成部分，也是唯一具有调节能力的屈光间质，晶状体由晶体囊、晶体上皮、晶体纤维和悬韧带组成。如果晶状体由于各种原因造成其部分或全部混浊，则发生白内障。白内障会导致单眼或者双眼的视力降低。通常白内障发展缓慢，症状主要包括视力模糊、晕光、夜视能力降低，严重会致盲。视力的降低会严重的影响人们的日常生活，比如开车、阅读，视力的降低也会导致心理疾病的产生。白内障多发于40岁以上的人群，随着且随年龄增长而增多，与多因素相关，如与老年人代谢缓慢，发生退行性病变有关，也有人认为与日光长期照射，内分泌紊乱，代谢障碍等因素有关。外伤、药物、放射性物质、并发症等也会引起后天性白内障，另外，有一些先天性的白内障患者，多在出生前后即已存在，有内生性与外生性两类，内生性者与胎儿发育障碍有关，外生性者是母体或胎儿的全身病变对晶状体造成损害所致。

国际公认的快速有效治疗白内障的方法是手术治疗，通过手术将患者浑浊的晶状体取出，然后植入人工晶体。但总体而言手术治疗费用较高，对患者而言是很大的经济负担，随着人类平均寿命的延长、人口老龄化的出现，这一难题更为突出，因此寻找有效、安全、廉价的药物治疗白内障具有重要的现实意义。

晶状体内90％的蛋白是由晶状体蛋白组成。其中α-、β-和γ-晶状体蛋白是晶状体内最主要的可溶性蛋白。其中，α-晶状体蛋白是由两个亚基组成的二聚体，属于小热休克蛋白家族，它可以在不依赖ATP的情况下有效地结合损伤的或者未能正确折叠的蛋白质从而阻止这些蛋白的聚集。从白内障患者的晶状体中可以分离得到的很多不同种类的蛋白，其中有很多是以高分子量的蛋白聚集体形式存在。这些蛋白聚集体导致了整个白内障晶状体的浑浊遮光性。因此需要提供一种可以逆转蛋白聚集的小分子化合物，其可以逆转白内障晶状体内的蛋白聚集，使其变为可溶蛋白，该小分子可以应用到白内障的预防或者治疗中。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有新颖结构的小分子化合物，该小分子化合物在抑制晶状体细胞内蛋白聚集方面具有更好的活性，具有更好的水溶性，并且对正常晶状体细胞没有毒副作用。

本发明首先提供式Ⅰ所示化合物、其前药或其药学上可接受的盐，

式Ⅰ中，环A为六元环或七元环，当环A为六元环时，X不存在，当环A为七元环时，X表示O或NH；

3号碳原子与R₁之间为单键或双键，当为单键时，R₁选自如下基团中任一种：

R⁷为单糖或多糖；

当为双键时，R₁选自如下基团中任一种：

R₂为-OH、-F或-H；

R₃选自如下基团中任一种：