[发明专利]一种银杏达莫注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种银杏叶提取物和双嘧达莫为原料的注射液。

背景技术

银杏达莫注射液是由银杏叶提取物和双嘧达莫制备而成的复方制剂，本品中银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管，改善脑缺血症状和记忆功能，双嘧达莫抑制血小板聚集，高浓度(50ug/ml)可抑制血小板释放。银杏达莫注射液作用机制为：(1)抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)增多。通过这一途径，血小板活化因子(PAP)、胶原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集收到抑制。(2)抑制各种组织中的磷酸二酯酶(PDE)。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶，对环磷酸鸟苷磷酸二酯酶的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子引起的cGMP浓度增高。(3)抑制血栓烷素A2(TXA2)形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。(4)增强内源性PGI2的作用。本品能减慢麻醉猫和犬心率，对猫冠脉结扎所致心肌缺血有明显防治作用，并能缩小心肌梗死范围。银杏达莫注射液在以下方面具有良好的药效：1、血流动力学的调节：扩张动脉血管、降低血管壁通透性、改善水肿。2、血液流变学的改善：降低缺血粘度、抑制血小板和红细胞的高聚集性、增加红细胞的变形性。3、心血管系统的调节：少心肌耗氧量、增强心肌细胞对缺血缺氧的耐受性。4、改善组织代谢：稳定细胞膜、维持正常的细胞结构和功能。5、神经保护作用：直接保护神经元，加强神经传导、加快神经递质的更新。

银杏达莫虽然属于中药提取物和化学药品组成复合制剂，其在临床上应用多年，目前，市售的银杏达莫注射液，一般均加入了表面活性剂和增溶剂如吐温、聚乙二醇、乙醇等，由此制备的注射液，不仅副作用大，有明显的刺激性作用及溶血性，而且对光、热均不稳定。对于这种在临床上应用多年的药物，可以进行深入的二次开发，从而可以延续这种临床疗效确切药物的生命周期，解决开发创新药投资大、风险大的缺点，为企业节约成本，为临床患者提供更加安全、更加有效、更加质量可控的产品。

发明内容

基于上述原因，申请人经过多年的研究，得到一种新的银杏达莫注射液的制备方法，该制备方法中包括银杏叶制备方法和注射液制备方法，其中银杏叶制备方法：该制备方法包括银杏叶提取物制备方法和注射液制备方法，其中银杏叶提取物的制备方法为：银杏叶乙醇提取，大孔树脂洗脱，低浓度乙醇洗脱液回收乙醇至尽用一定pH值的乙醇去除杂质2次得到浓缩液，与回收乙醇至尽的高浓度乙醇大孔树脂洗脱液混合后，经过高温搅拌、低温静置、低温搅拌、常温静置，得到银杏叶提取物，该方法得到的银杏叶提取物符合银杏叶提取物质量标准(见本发明说明书表2)，其中6-羟基犬尿喹啉酸含量明显提高；本发明注射液的制备方法：采用一定比例的碳酸钠与L-组氨酸作为pH调节剂，结合其他工艺参数，构成一个有机整体的制备方法，在降低吐温-80用量同时，进一步保证银杏达莫注射液具有更好的稳定性(有效成分含量、银杏酸含量变化小，不溶性微粒增加量小)，具有更加优秀的产品质量。

本发明通过下述技术方案实现的：

一种银杏达莫注射的制备方法，该注射液由银杏叶提取物和双嘧达莫制备而成，该制备方法包括银杏叶提取物制备方法和注射液制备方法，其中银杏叶提取物的制备方法为：银杏叶乙醇提取，大孔树脂洗脱，低浓度乙醇洗脱液回收乙醇至尽用一定pH值的乙醇去除杂质2次得到浓缩液，与回收乙醇至尽的高浓度乙醇大孔树脂洗脱液混合后，经过高温搅拌、低温静置、低温搅拌、常温静置，得到银杏叶提取物。

优选的银杏叶提取物制备方法为：

(1)取银杏叶，加入10，8倍量60％乙醇，分别回流提取2h，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.20，得到浓缩液A；

(2)浓缩液A上DA201型大孔树脂柱上，先用浓缩液A重量2-4倍的去离子水洗脱，去除水洗脱液，再用浓缩液A重量0.6-0.8倍的30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液备用；再用浓缩液A重量3-5倍的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液；

(3)先将步骤(2)30％乙醇洗脱液回收乙醇至尽，浓缩至60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液B，加入浓缩液B重量2-4倍、pH值4-5的乙醇，搅拌溶解，0-10℃静置12-24小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液C，加入浓缩液C重量1-3倍、pH值4-5的乙醇，0-10℃静置12-24小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，得到浓缩液D；