[发明专利]吲哚丁酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及吲哚丁酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。本发明提供了一种强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明涉及具有结构式(I)的化合物，还涉及其药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药。本发明还涉及含有结构式(I)化合物的药物组合物及其制药用途。可有效治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的疾病，

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及吲哚丁酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类功能复杂的水解酶。在细胞核中，由DNA链缠绕着的组蛋白八聚体构成的核小体是构成染色体的结构单元，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)能将组蛋白中的赖氨酸残基末端氨基上的乙酰基水解掉(如反应式I)，从而导致组蛋白的正电荷密度增高，继而引起组蛋白与负电性的DNA的亲和力增强，基因转录被抑制，(参见Christian,A.H.,et al.Curr.Opin.Chem.Biol.,1997,1,300；Kouzarides,T.,Curr.Opin.Genet. Dev.,1999,9,40)；Wolffe,A.P.Sci.Washington,1996,272,371。此外，核小体组蛋白的去乙酰化还与染色质组装，DNA修复与重组密切相关，(参见Polo,S.E.,etal.Cancer Lett., 2005,220,1；Vidanes,G.M.,et al.Cell,2005,121,973)。近来，越来越多的非组蛋白被证实为HDACs的底物，如转录因子，细胞骨架蛋白，分子伴侣等，(参见Glozak,M.A.,et al.Gene, 2005,363,15)。正是由于HDACs具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调与许多疾病密切相关，包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病等，其中，癌症无疑是对人类生命健康威胁最为严重的疾病。研究表明，HDACs与肿瘤细胞发生发展密切相关，如：抑制肿瘤细胞分化和凋亡，促进肿瘤细胞增殖，迁移和血管生成，增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力等，(参见Witt,O.,et al.Cancer Letter.,2009,277,8)。

反应式I

目前在人体中发现了HDACs家族有18个成员，根据其结构，功能和分布的不同可分为四类。其中，I类(HDAC1，2，3和8)，II类(IIa：HDAC4，5，7和9；IIb：HDAC6， 10)，IV类(HDAC11)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs(SIRT 1-7)是NAD⁺依赖性的。研究表明，与肿瘤密切相关的主要是锌离子依赖性HDACs，HDAC抑制剂(HDACs Inhibitors，HDACi)能有效抑制癌细胞增殖，促进细胞凋亡。而且，HDACi具有抗瘤谱广，毒副作用低的优点，它们对实体瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此，针对 HDACs为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。

目前报道的HDACi药效团大都包括如下三个部分：锌离子螯合基团(ZBG)，疏水性的长链(Linker)和蛋白表面识别区(Surface Recognition Domain)。锌离子螯合基团可以螯合HDACs活性中心的锌离子，从而抑制酶的活性。目前已知的活性最强，应用最广的锌离子螯合基团是异羟肟酸基团。然而，现在很多处于临床研究的化合物没有很好的药效，虽然它们在临床前的研究中表现出了很优异的活性。而且，上市的HDAC抑制剂(SAHA 和FK228)在治疗实体瘤方面药效很差，它们还存在着半衰期短，难吸收和药物代谢动力学性质较差的缺点。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用，本发明采用异羟肟酸基团为锌离子螯合基团，吲哚丁酸是一种植物生长激素，已经表现出了抗肿瘤潜力，将其引入到HDACi结构中可以明显提高其活性，并改善其脂水分配系数，促进药物的吸收。

本发明的技术方案如下：