[发明专利]奥利司他脂质体及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种奥利司他脂质体及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。本发明的奥利司他脂质体包括奥利司他、磷脂、胆固醇和mPEG₂₀₀₀‑DPPE，所述磷脂选自大豆卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱。本发明将奥利司他制备成脂质体，增加奥利司他的溶解度，提高药物的稳定性，促进药物吸收、减轻药物对机体的刺激，作为奥利司他的载体能可大大改善客体分子的水溶性，以使其适应液体制剂的要求，提高奥利司他的生物利用度，使奥利司他的药用价值得到更好的发挥。本发明的奥利司他脂质体具有良好的稳定性，能够顺利进入肿瘤细胞内部发挥抗肿瘤作用，可以用于制备抗肿瘤疾病的药物中，具有很大的潜在的临床价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种奥利司他脂质体及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

奥利司他(Orlistat)的化学名：N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物，结构式如下：

奥利司他是目前国际公认的一种新型减肥降脂药，市场上销售的商品名称为赛尼可，1998年首次在新西兰上市，当年销售额达1.46亿美。奥利司他是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，常温下为白色或类白色粉末，不溶于水，溶于氯仿，易溶于乙醇，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活。食物中的脂肪不能分解为游离脂肪酸和单酰基甘油，因而脂肪不能被吸收和利用，从而减少人体的热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。在常用剂量下，脂肪的吸收可被抑制30％。口服后很少吸收，在肠道内可被代谢失活，代谢部位在胃肠道壁，消除半衰期约为14～19小时。约97％的本品随粪便排泄，其中83％以原形排出。临床上奥利司他可应用于肥胖症及高脂血症。一般情况下，一次可口服120mg，一日三次，于餐中或餐后1小时服用。服药2周后体重可开始下降。可连续服用6～12个月，如剂量增大至每日400mg以上时，其作用不再增强。

目前奥利司他的专利有奥利司他的制备、提纯、检测和奥利司他用于减肥的药物的开发。申请号为201410249734.3的专利公布了一种奥利司他的制备方法，该专利中降低生产成本和环境污染，具体方法包括发酵液的预处理、滤饼浸提、浓缩、非极性溶剂萃取、浓缩、极性溶剂萃取、冷冻除杂、浓缩、非极性溶剂结晶、氢化、反洗、结晶及重结晶。申请号为201210594357.8的专利公开了一种奥利司他的纯化方法，通过极性溶剂结晶、非极性溶剂结晶两步溶媒精制，经HPLC测定，可以获得含量99％以上，最大单杂0.1％以内，符合USP35标准的奥利司他。申请号为201510804600.8的专利公开一种奥利司他的快速检测方法，待测样品经提取、洗涤液、与盐酸羟胺溶液和强碱溶液反应萃取、酸化显色步骤，并根据颜色判断是否含有奥利司他。检测方法操作简便、分析成本低，待测样品经预处理后再与检测剂反应，可以排除相关因素的干扰，更有利于对溶液颜色的观察，对样品中是否有奥利司他做出更准确地判断。

申请号为201110370659.2的专利公布了一种含奥利司他的制剂及其制备方法，该制剂含有奥利司他包衣层，所述的制剂是通过将奥利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奥利司他包衣层后制备而成。申请号为201310000099.0的专利公开了一种含有奥利司他片剂及其制备方法，该片剂由含二氧化硅的奥利司他磷脂组合物与药用助剂直接压片而成，所述含二氧化硅的奥利司他磷脂组合物中，奥利司他、磷脂和二氧化硅的重量比为1：0.5-1.5：0.5-3。

以上都是口服用药，且都是将奥利司他用于减肥和治疗代谢综合征，并没有用于治疗和/或抗肿瘤的奥利司他脂质体的相关报道。因此开发一种新型抗肿瘤药物，对广大肿瘤患者、企业和社会具有巨大的潜在的临床价值和经济效益。

发明内容