[发明专利]诊断癌症和确定癌症患者的总体生存和无病生存的方法

说明书

本申请是2009年9月8日提交的题为“诊断癌症和确定癌症患者的总体生存和无病生存的方法”的国家申请号为200980413714.5(PCT/US2009/056240)的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本申请大体上涉及癌症的诊断和监测方法和测定法，以及可用于此类方法的试剂盒。更具体地，本申请涉及GP88的表达用于预测癌症患者的转移可能性、无病生存长度和总体生存长度、以及癌症治疗结果的用途。

背景技术

乳腺癌是妇女中的癌症的主要形式，在美国是除了肺癌之外的第二位的主要癌症死亡起因。在工业化的世界，预计大约1/9的妇女在其一生中会患上乳腺癌。在美国，乳腺癌的年发生率是大约180,000例新病例，每年大约48,000例死亡(Parkin 1998；Apantaku 2000)。单单生活在美国的妇女就有大约两百万人在其一生的某个点被诊断患有乳腺癌。虽然目前在该疾病的理解方面取得了进展，但是乳腺癌仍然在很大程度上对医学干预具有抗性。多数临床发明集中在早期诊断，然后是进行常规形式的干预，尤其是手术、放射、激素抑制和化疗。此类干预方式成功率有限，尤其是在肿瘤已经发生转移的患者中。迫切需要改善可获得的诊断方式和方法的集合，以提供更精确和更有效的信息，以允许通过最少可能性介入的方式进行成功治疗。具体而言，能够鉴定在初次手术之后具有极低风险的疾病复发、转移和死亡的患者的标志物将减低以昂贵的和潜在有毒性的补充方案进行的过度治疗的程度。本发明通过提供用于监测乳腺癌的新的方法和标志物而满足了该需要。

在大量的具有定位的肿瘤并且不具有向附近的淋巴结的可检测的转移的乳腺癌患者中，很多可以通过手术被治愈，因为肿瘤尚未转移至周围组织和淋巴结。但是，其它人具有隐蔽的转移性疾病，并且可以从补充放射或辅佐性抗激素治疗或化疗中获益。需要诊断标志物来区分具有低转移性转移风险的肿瘤和具有较高此等风险的肿瘤。表征低转移性疾病风险的肿瘤标志物可以直接影响关于是否使用补充放射或辅佐性激素或化疗的治疗决定。此外，此类肿瘤标志物还可以影响外科医生关于是否选择乳房保留手术或乳房切除术的推荐。

乳腺癌的诊断

所有类型的乳房疾病的确切诊断都是使用光学显微镜基于组织样品的组织学评估进行的。用于定义多数乳房损伤的组织学标准是历史性的，但是这些标准对于鉴定完全侵润的乳腺癌而言可重复性仍然很高。最近的进展包括：鉴定了少数可以帮助预测临床结果和对治疗的应答的基于组织的生物标志物(例如，S-期级分、雌激素和孕酮受体、c-erbB-2)，以及发现了与乳腺癌的家族风险相关的基因(BRCA-1和BRCA-2)(Dahiya and Deng 1998；Fitzgibbons，Page等人.2000)。

癌症的分子基础仍待确定。在乳腺癌中，雌激素和孕酮的受体与哺乳动物上皮细胞分化状态相关，并且对于某些情况下的疾病结果具有预后价值。已经知道雌激素是雌激素受体(ER)阳性的人类乳腺癌细胞的体内和体外生长的主要刺激者。虽然乳腺肿瘤的建立和增殖最初需要雌激素，但是，在乳腺癌进程中雌激素非依赖性的肿瘤的产生指示差的预后。据推论，雌激素在乳腺癌细胞中的促有丝分裂效应至少部分由自分泌生长因子介导，包括由雌激素调节的生长因子。因此，雌激素响应性的基因，尤其是编码生长因子的基因的鉴定和表征，促成对雌激素在乳腺癌细胞中的效应的理解。

然而，诊断乳腺癌仍然需要一些类型的活组织检查程序。此外，目前的诊断和预后方法不能绝对区分那些能够仅通过手术即可治疗的乳腺癌和那些可能复发或已经通过转移而发生了迁徒的乳腺癌。结果是，至少50％的乳腺癌患者通过一些形式的辅助治疗来治疗。此外，可获得的方法对于预测乳腺癌对特定类型的辅助治疗的应答是不足的。

对于患有乳腺癌的个体的治疗决定通常是基于参与疾病的腋下淋巴结的数目，雌激素受体和孕酮受体(PR)状态，原发肿瘤的大小，和诊断时的疾病阶段(Tandon，Clark等人.1989)。然而，即使有这么多因素，目前还是不能精确预测疾病进程。显然需要鉴定新的标志物以区分具有良好预后的患者(其可能不需要除了手术切除恶性乳腺肿瘤之外的补充治疗)与那些患有更可能复发的癌症并且可能从另外的且更彻底的治疗形式中获益的患者。