[发明专利]一种固体分散体及其固体制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制药领域，具体地涉及EV71病毒和CVA16病毒抑制剂的固体分散体及其固体制剂的制备方法。

背景技术

人手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是常见急性传染病，并分布于全球。手足口病潜伏期为2-10天，平均3-5天，病程一般为7-10天。起病时出现发热症状，口腔粘膜出现散在疱疹，手足和臀部出现斑丘疹、疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少。并伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。少数病例，特别是EV71感染患儿，可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、神经源、性肺水肿、循环障碍等，病情凶险，可致死亡或留有后遗症。引起人手足口病的病毒为：柯萨奇病毒A组(Coxasckievirus A,CVA)的2、4、5、7、9、10、16型等；柯萨奇病毒B组(Coxasckievirus B,CVB)的1、2、3、4、5型等；肠道病毒71型(Human Enterovirus 71,EV71)；埃可病毒(Echovirus,ECHO)等。其中以EV71及CVA16型较为常见。现有常用治疗手足口病的抗病毒药物有：阿昔洛韦、更昔洛韦、干扰素、利巴韦林等，多为广谱抗病毒药物，无特异性。

EV71病毒和CVA16病毒抑制剂(TJAB-1099)是天津国际生物医药联合研究院院长饶子和团队研发的一类针对手足口病EV71病毒和CVA16病毒的高效抑制剂。通过EV71病毒和CVA16病毒的高分辨三维结构，设计出了一种能抑制EV71病毒CVA16病毒脱衣壳过程的全新化合物—TJAB-1099，CN104744433A(申请公布日：2015年7月1日)。该化合物能够有效的阻断EV71病毒在人体内的复制，从而特异性的治疗由EV71病毒和CVA16病毒引起的手足口病。然而TJAB-1099是一种水不溶性的化合物，其水溶性限制了其口服吸收率，使其临床应用和剂型开发均受到了很大限制。

固体分散体，早在20世纪60年代就由著名的药剂学家Sekiguchi等首先提出。难溶性药物固体分散体是指药物以分子、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固体载体中所形成的分散体系，将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。在药物固体分散体中，由于药物的高分散状态，且因常采用亲水性载体材料，增强了药物的可润湿性，因而可极大改善药物的溶出与吸收特性。固体分散体作为一种新型的药物制剂，不仅制备方法简单，成本低廉，可以显著改善药物的溶解度，降低药物不良反应和刺激性，增加药物在胃肠道的吸收，提高药物的生物利用度。

分散载体常采用亲水性载体，亲水性载体主要用来制备增溶型固体分散体,难溶性药物在其中以超微粒子态、分子态或过饱和态存在。由于载体的迅速湿润或溶解，加速了药物的溶出。常用的亲水性载体有聚乙二醇类(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)，表面活性剂类。

发明内容

针对相关技术中的问题，本发明研究了一种固体分散体、基于该固体分散体的固体制剂的制备方法，以提供一种制备简便、吸收快、生物利用度高的固体制剂。

根据本发明的一个方面，提供了一种固体分散体的制备方法，包括：将EV71病毒和CVA16病毒抑制剂(TJAB-1099)与分散载体溶解在有机溶剂中，制得混合溶液；去除所述混合溶液中的有机溶剂，真空干燥，制得固体分散体,其中，所述EV71病毒和CVA16病毒抑制剂的化学式为

其中，R选自H、C1-6烷基、C1-6烷基氨基。

在上述制备方法中，按质量份数，将1份所述EV71病毒和CVA16病毒抑制剂与1～20份所述分散载体溶解在所述有机溶剂中，制得所述混合溶液。

在上述制备方法中，使用旋转蒸发仪在30～60℃下去除所述混合溶液中的所述有机溶剂，真空干燥20～25小时、粉碎、过筛、得到所述固体分散体。

在上述制备方法中，所述分散载体包括聚乙二醇6000、聚维酮K30、泊洛沙姆188的一种或多种组合。

在上述制备方法中，所述有机溶剂包括乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、对二甲苯、丙酮、正己烷、环己烷的一种或多种组合。

根据本发明的另一个方面，还提供了一种固体制剂的制备方法，将上述制得的所述固体分散体与稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀，然后加入润湿剂混合均匀，制得软材；将所述软材过筛制成湿粒，干燥，压片，制得固体制剂。