[发明专利]N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物的用途

说明书

本发明涉及一类N‑(4‑氯苯基)‑3‑羟基‑2‑萘甲酰胺类化合物及其用途。具体地，本发明涉及一类具有下述结构通式的N‑(4‑氯苯基)‑3‑羟基‑2‑萘甲酰胺类化合物，在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一类N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途。

背景技术

破骨细胞来源于骨髓造血干细胞中的单核前体细胞，在细胞因子如巨噬细胞集落刺激因子和核因子κB受体活化因子配体的调节下分化形成活化的破骨细胞，行使骨吸收的功能。破骨细胞活性异常将导致多种疾病如癌症骨转移、骨质疏松症、类风湿性关节炎、牙周炎、牙齿脱落、Paget’s骨病、佝偻病、骨巨细胞瘤以及骨髓瘤骨病造成的骨破坏。

绝大部分乳腺癌、前列腺癌骨转移表现为溶骨性缺损，转移的癌细胞分泌大量刺激破骨细胞活化的因子，促进破骨细胞的骨吸收作用，破坏骨的形成与吸收之间的平衡从而表现为溶骨性骨缺损。可以通过抑制破骨细胞活性，阻断病理性骨溶解而起治疗作用。目前临床上用于治疗乳腺癌骨转移的药物主要是双磷酸盐及RANKL抗体药物，如帕米膦酸二钠等，其机制是因为可以抑制破骨细胞分化以及促进破骨细胞及癌细胞的凋亡，但用药不便，使用后还会出现额骨坏死现象，并抑制骨形成；抗体药物RANKL抑制剂Denosumab 2010年已经于美国上市，批准用于骨质疏松症的治疗和乳腺癌骨转移瘤治疗的临床研究，但抗体药物因价格昂贵等因素临床应用受到一定限制。

骨质疏松患者骨组织的破骨细胞形成远远多于常人，从而导致骨吸收作用过度活跃，这是骨质疏松的重要病理机制之一临床上有多种抑制破骨细胞形成的骨质疏松治疗药物，但多数药物对骨质疏松的作用依然有限，而且部分药物毒副作用较大，不良反应较多。如双膦酸盐类生物副作用如前所述；雌激素及选择性雌激素受体调节剂主要针对绝经初期的女性，且具有增加深静脉血栓形成的风险等；降钙素类似物可能导致过敏反应。因此寻找更高效特异的破骨细胞抑制剂用于治疗破骨细胞异常导致的相关疾病具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一类N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途；所述N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物具有如下结构：

其中，R₁不存在或R₁为萘环上的一个或多个独立选自如下的取代基：卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、氰基；R₂不存在或R₂为苯环上的一个或多个独立选自如下的取代基：卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、氰基；

优选地，R₁不存在或为萘环上的一个或多个独立选自如下的取代基：羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、氰基；R₂不存在或R₂为苯环上的一个或多个选自如下的取代基：卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基；

更优选地，R₁不存在或为萘环上的1～2个独立选自如下的取代基：羟基、甲基、乙基、甲氧基、氰基；R₂不存在或R₂为苯环上的1～2个独立选自如下的取代基：卤素、羟基、甲基、甲氧基；

本发明中所述卤素为氟、氯、溴或碘；优选为氯；

进一步优选地，N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物选自如下具体的化合物：

所述N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物可以参考德国专利公开号为DE573723的专利进行制备。