[发明专利]N-[5-(1;2;4-三唑-1-基)噻唑-2-基]哌啶基酰胺及其医药用途

说明书

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的N‑[5‑（1,2,4‑三唑‑1‑基）噻唑‑2‑基]哌啶基酰胺及其药学上可接受的盐，以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：I式中R选自：氢、C₁~C₂烷基、C₃~C₄直链烷基；X¹~X³选自：氢、氟、氯、溴或碘；n选自：1、2、3、4或5。

技术领域

本发明涉及一类化合物及其应用，具体是N-[5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]哌啶基酰胺及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

Tala等[Euro Med Chem, 2014, 76: 155-169]以BO-1055为先导化合物，利用生物电子等排原理设计合成化合物A，测试了其对人前列腺癌（PC3），人肺癌（H460和H1299）和人结肠癌（HCT-116，H3347，DLD-1和HT-29）细胞系抗肿瘤活性；其抗肿瘤活性优于阳性对照物顺铂。

Misra等[J Med Chem, 2004, 47(7): 1719-1728.]以CDK2为靶标，从1-溴-3,3-二甲基-2-丁酮出发，通过叠氮反应经加氢还原，引入氨基，再经酰化反应、环合反应和亲核反应得到5-(((5-(叔丁基)恶唑-2-基)甲基)硫基)噻唑-2-胺；最后与羧酸衍生物发生酰胺化反应得到化合物B，并测试了无细胞酶活性和A2780人卵巢癌细胞体外抗肿瘤活性，在无细胞酶测定中，化合物B显示CDK2 / cycE的 IC₅₀为48nM；且分别比CDK1 / cycB和CDK4 /cycD高10倍和20倍的选择性；抗增殖活性在A2780细胞细胞毒性测定，化合物B显示IC₅₀为95nM。化合物B已作为抗肿瘤剂被选择进入Ⅰ期人临床试验。

Biswal等[WO 2014145642A2, 2014-9-18]合成了一系列以转录因子Nrf2为靶点的小分子抗肿瘤化合物，体外抗肿瘤活性测试结果显示：化合物C对非小细胞肺癌细胞A549和人肺腺癌细胞H1437的抑制活性：5 μM＜IC₅₀＜25 μM。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类N-[5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]哌啶基酰胺及其制备方法与用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示的N-[5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]哌啶基酰胺及其在药学上可接受的盐：

I

式中R选自：氢、C₁~C₂烷基、C₃~C₄直链烷基；X¹~X³选自：氢、氟、氯、溴或碘；n选自：1、2、3、4或5。

进一步的，优选的化合物选自：N- [5-（1,2,4-三唑-1-基）-4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基]-2-哌啶基乙酰胺和N- [5-（1,2,4-三唑-1-基）-4-(2,4-二氯-5-氟苯基)噻唑-2-基]-2-哌啶基乙酰胺。

本发明技术方案的第二方面是提供了N-[5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]哌啶基酰胺的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：