[发明专利]2-氨基-4-(3-氟甲基苯)-3-氰基-5-氧代-4H;5H-吡喃酮及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及2-氨基-4-(3-氟甲基苯)-3-氰基-5-氧代-4H,5H-吡喃酮化合物及其抗细菌生物膜应用。

背景技术

以金黄色葡萄球菌等形成的生物膜是具有机体构造的细菌菌落粘附在物体表面，包裹在自分泌的含水聚合性基质中，形成膜状的结构。由生物膜相关的病原体引起的感染难以根除，容易引发严重的并发症。美国疾病控制与预防中心研究表明，约80％的细菌感染与细菌生物膜相关，在美国每年约新增加1700万生物膜相关的感染患者。在医疗环境中，常见的细菌生物膜主要有心脏瓣膜等体内医疗移植物和埋植剂、气管导管和透析机等诊疗设备、慢性病伤口、外科病房和医院物表、换气系统和供水系统等。在细菌生物被膜的保护下，病原菌难以彻底清除，导致临床感染迁延不愈。

吡喃酮是吡喃的酮类衍生物，是一类六元的含氧杂环化合物，具有广泛的药理活性，如抗氧化、抗肿瘤、抗真菌活性等。在医药领域，吡喃酮类化合物治疗效果明确、毒副作用低、是一类潜在的重要先导化合物，目前对此类化合物的化学结构修饰和改造已经成为全球新药研发的重要研究热点之一，正不断被开发和应用，具有巨大的临床应用前景。

发明内容

本发明的目的之一在于提供2-氨基-4-(3-氟甲基苯)-3-氰基-5-氧代-4H,5H-吡喃酮，该化合物的结构式如式Ⅰ所示：

本发明的另一目的在于提供上述化合物用于制备抗金黄色葡萄球菌生物膜制剂的应用。

本发明的化合物对金黄色葡萄球菌生物膜形成具有较强的抑制作用。

附图说明

图1为本发明的化合物1的核磁共振图谱；

图2为本发明的化合物2的核磁共振图谱；

图3为本发明的化合物3的核磁共振图谱；

图4为本发明的化合物4的核磁共振图谱；

图5为本发明的化合物5的核磁共振图谱；

图6为本发明的化合物6的核磁共振图谱；

图7为本发明的化合物7的核磁共振图谱；

图8为本发明的化合物8的核磁共振图谱；

图9为化合物4体外抗金黄色葡萄球菌生物膜活性结晶紫染色结果；

图10为化合物4体外抗金黄色葡萄球菌生物膜活性荧光染色；

图11为化合物4体内抗金黄色葡萄球菌生物膜活性作用。

具体实施方式

发明人合成了的系列新型吡喃类化合物，并针对临床容易形成生物膜的金黄色葡萄球菌，评价化合物抑制细菌生物膜形成的活性。

本发明化合物的合成路线及方法为：

A：将适量的4-羟基香豆素，丙二腈和不同取代基的芳香醛按照1:1:1摩尔混合后加热至溶解；

B：加入催化量的4-二甲氨基吡啶,加热回流3-4小时；

C：冷却后固体析出，抽滤，固体再用无水乙醇重结晶，最终得纯品。

实施例：

该实施例合成通式如式Ⅱ所示的化合物：

其中：R＝3-F,2-CN,3-PhO,3-CF₃,2-NO₂,4-NO₂,2-OCH₃,4-SCH₃。

合成方法为：

A：在250mL三口烧瓶中将适量的4-羟基香豆素，丙二腈和不同取代基的芳香醛按照1:1:1摩尔混合后加热至溶解；

B：加入催化量的4-二甲氨基吡啶,加热回流3-4小时；

C：冷却后固体析出，抽滤，固体再用无水乙醇重结晶，最终得纯品。

结构鉴定：

利用质谱(MS)、核磁共振波谱(NMR)、红外吸收光谱(IR)和紫外吸收光谱(UV)等有机波谱，对上述合成的系列新型吡喃类化合物进行分子量、结构和纯度等鉴定。

鉴定结果为：

化合物1：

2-Amino-4-(3-fluorophenyl)-3-cyano-5-oxo-4H,5H-pyrano[3,2c]chromene:

¹H NMR(DMSO-d₆,δ,ppm):7.893-7.916(q,1H),7.707-7.751(m,1H),7.465-7.524(m,4H),7.340-7.395(m,1H),7.081-7.146(m,3H),4.522(s,1H).

化合物2：