[发明专利]染料木素-维生素E琥珀酸酯-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯纳米胶束的制备方法

说明书

本发明提供了染料木素‑维生素E琥珀酸酯‑聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯纳米胶束的制备方法，称取染料木素、天然维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，加入无水乙醇中超声溶解，35‑45℃减压旋转蒸发除去溶剂，加入磷酸盐缓冲液，在45‑55℃的条件下搅拌水化2‑5 h，然后于4℃，离心，上清液经过细胞粉碎仪破碎，微孔滤膜滤过，滤液即为澄清透明的GEN‑VES‑ TPGS纳米胶束。本发明的GEN‑VES‑TPGS纳米胶束，通过进行药动学实验评价，显示GEN的口服生物利用度有较大的提高，胶束的包封率达99%，胶束的粒径小，稳定性高，药物缓释效果明显。

技术领域

本发明属于药品制剂技术领域，具有涉及一种染料木素-维生素E琥珀酸酯-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯纳米胶束的制备方法。

背景技术

染料木素(4′,5,7-三羟基异黄酮，genistein，GEN)，又名染料木黄酮、金雀异黄酮，淡黄色至浅褐色粉末，是一种植物雌激素，存在于人及动物食用的各种植物中，尤其在大豆、三叶草、苜蓿、燕麦、大麦、黑麦、小麦、玉米中含量较高。广泛的流行病学动物研究和体外实验表明，GEN对癌症、心血管疾病、骨质疏松和绝经后症状等有一定的疗效。目前GEN胶囊作为I类新药已经进入临床II期研究，然而GEN具有低溶解性，高渗透性，在生物药剂学分类系统中属染料木素-维生素E琥珀酸酯-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯纳米胶束于BCSII，水中的溶解度很低，只有0.13μg/mL(37℃)，口服生物利用度较低。

目前尚无关于改善GEN水溶性与生物利用度方法的报道，因此解决GEN在水中溶解度低以及提高GEN的生物利用度成为亟待解决的问题。

发明内容

为了解决染料木素在水中溶解度低以及提高其生物利用度，本发明利用复配表面活性剂的原理，以聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)和天然维生素E琥珀酸酯(VES)制备GEN-VES-TPGS纳米胶束，GEN的口服生物利用度得到显著的提高，且胶束粒径小，稳定性高。

本发明解决技术问题所采用的技术方案为：

染料木素-维生素E琥珀酸酯-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯纳米胶束的制备方法，具体操作方法为：

称取染料木素、天然维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，加入无水乙醇中超声溶解，35-45℃减压旋转蒸发除去溶剂，加入磷酸盐缓冲液，在45-55℃的条件下搅拌水化2-5h，然后于4℃，离心，上清液经过细胞粉碎仪破碎，微孔滤膜滤过，滤液即为澄清透明的GEN-VES-TPGS纳米胶束。

由于使用PBS水化较水作为水化溶剂形成的胶束具有更好的澄明度及更小的粒径，因此水化时采用PBS为溶剂。

作为优选，所述染料木素、天然维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和无水乙醇的质量比为3-5:10-25:50-125:4。

作为优选，所述的磷酸盐缓冲液的加入量为1.7-3.3ml/mg染料木素。

作为优选，所述的磷酸盐缓冲液的pH为7.1-7.3。

作为优选，所述的离心操作的转速为10000r/min，离心时间为10min。

作为优选，所述的微孔滤膜的孔径为0.2-0.3μm。

聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)是由天然维生素E琥珀酸酯(VES)的羧基与聚乙二醇(PEG)酯化而成，HLB值约为13～17，具有良好的两亲性和较好的水溶性，无明显的生殖毒性，是一种安全的辅料。由于TPGS的两亲性以及良好的水溶性，在药物传递系统中有着广泛的应用，在制备胶束时，随着TPGS在水中浓度变化可得到各向同性的球状、圆筒状、正反六角形、反球状胶束。TPGS与其他表面活性剂相比，其生育酚酯的结构具有较好的抗氧化性，更有助于增加制剂的稳定性。